中枢神经系统白血病的诊断及治疗新进展

　　3CNS白血病治疗

　　颅脑放疗、鞘内注射化疗药物和大剂量化疗是预防CNS复发的有效措施，对于已经出现CNS复发的患者，以上3种治疗仍然是有效的。由于各种治疗都有相应的副作用，许多患者虽然获得较长生存期，但是生活质量明显下降，治疗不足及过度治疗都是有害的，对不同危险因素的患者应采取不同的治疗方案预防CNS复发，以取得更好的疗效。

　　3.1颅脑放疗Riccardi等［8］认为颅脑放疗可以直接杀伤中枢神经系统内的肿瘤细胞，但也有解释是放疗可以增加血脑屏障（BBB）的通透性，有利于化疗药物通过而起到抗肿瘤作用。StJude儿童医院的早期研究表明颅脑放疗能够有效预防CNS复发，并且认为24Gy的总剂量是足量、有效的。由于放疗的后期副作用明显，继发肿瘤的发生率达到20%［2，9］，对内分泌、神经精神系统均有毒性作用［10］。而且有人认为放疗使病人的化疗耐受性下降，并不改善最终结局［1］。所以在很多研究中都力求减少放疗剂量，甚至尽量不采用放疗［6］。多个儿童及成人的临床试验证明：对于没有CNS复发危险因素的患者不需放疗，通过足够剂量的全身化疗和鞘注化疗药来预防CNS复发，不但不影响疗效，而且减少了治疗相关的副作用［2,11～13］。但是高危患者是否需要接受放疗仍有争议：BerlinFrankfurtMünster（BFM）治疗机构认为高危组患者应该接受放疗，但是总剂量可以减少至12Gy，同时需继续全身化疗，CNS3患者需要接受18Gy的放疗。但是StJude儿童医院在StudyXIIIB的研究中认为，即使有CNS复发的危险因素，甚至CNS3的患者在大剂量化疗和鞘注化疗药物的保驾之下，也可以不需要放疗。

　　3.2鞘注化疗药物大量的临床实践证明鞘注是安全有效的，只是频率和和总剂量还没有很明确。在UKALLXI的试验中显示2次鞘注间隔8～12周都是相对安全的，但是如果间隔超过18周，患者出现CNS复发的机会就会增多［6］。在药物的选择上，DCLSG（DutchChildhoodLeukemiaStudyGroup）及CCG均发现化疗方案中使用地塞米松效果优于其他糖皮质激素，原因是地塞米松有更加好的CNS通透性和肿瘤细胞杀伤力［11，12］。CCG对1996～2000年多中心的2030名患者进行随机分组，分别给予单独MTX鞘注（ITMTX）和阿糖胞苷、琥珀酸氢化可的松、MTX三药联合鞘注（ITT）预防CNS复发，结果显示虽然ITT组的CNS复发率相对低，但由于其全身复发和睾丸复发率增加，最终2组的EFS相当。对于这一矛盾现象，有种解释是：CNS复发并不是独立出现的，而很可能是全身复发的表现，因为CSF中出现原始细胞比骨髓复发更加容易被发现，而仅针对CNS的干预治疗，比如鞘注阿糖胞苷其实是掩盖了病情，复发的部位便从CNS转到了骨髓，睾丸或其他髓外器官。ITT的不良作用可能在于影响了观察者及时发现病情而耽误治疗［11］。所以在鞘注同时必须给予全身化疗，三联鞘注化疗药时，全身化疗剂量需要更大一些。在鞘注时机的选择上，尚未达到统一，很多治疗机构在诊断时行脑脊液穿刺，同时鞘内注射化疗药，以便根据脑脊液情况，对不同危险分级给予相应的治疗［2］。但是有学者发现创伤在脑脊液穿刺中非常常见，发生率高达21%，而初治的患者中，这些创伤操作后的脑脊液离心后50%以上可以发现肿瘤细胞，TPL（+）的患者CNS复发率较高，预后更差，提示由于操作引起的脑脊液污染很可能造成了医源性的肿瘤细胞种植［5］。所以有人建议在治疗达到完全缓解后再做脑脊液穿刺［14］。虽然TLP（+）患者可以通过增加鞘注次数和全身化疗而得到较好的预后，创伤性的操作应该尽量避免。因为创伤不但造成了脑脊液的污染，创伤所致的血肿、碎片和蛛网膜下腔出血，还可以导致髓鞘塌陷，甚至有的创伤还能引起神经精神障碍和脊索损伤。

　　3.3全身化疗血脑屏障对大部分化疗药通透性差，但是静脉注射大剂量MTX和阿糖胞苷可以通过血脑屏障，所以长期以来作为预防CNS复发的有效治疗。有研究发现静脉MTX的使用虽然降低了血液学及睾丸复发率，但是对CNS复发的控制效果并不显著，可能由于MTX用量偏小（0.5～1/m2），MTX在CSF的浓度只有血浆中的1%～3%［15］，这就意味着如果要达到1μM的浓度，静脉用量就需要达到5g/m2［15］。加大MTX用量（5g/m2）可能会提高疗效，但是将与之同时出现更大

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