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性激素与功能异常 |
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经有了一些初步的了解。AIS中AR的结合力可分为４类：（1）受体结合阴性：即缺乏与特异性雄激素的结合，常导致CAIS。其主要基因突变位于编码SBD区的48外显子，常见的突变类型为：①完全或部分的AR基因缺失。②形成提前终止密码。③mRNA的拼接异常。④高度保守区域氨基酸密码的点突变，引起氨基酸的替换。（2）受体结合下降：即结合的质量正常而受体数量减少，常引起临床IAIS。主要基因突变为外显子48上的点突变而导致氨基酸的替换，影响转录后过程或增加受体的降解而减少受体蛋白的数量。（3）受体结合质量异常：表现为受体水平的上调节缺陷、配基与受体的解离加速等，常引起临床出现IAIS，主要基因突变为外显子48上的点突变而导致氨基酸的替换。（4）受体结合阳性：即受体结合未发现异常，约占AIS的1/10～1/3。临床可有CAIS或IAIS。基因水平的突变主要为点突变型，绝大多数是SBD以外的突变，如编码DBD的外显子23区域的氨基酸密码突变而导致氨基酸的替换或部分氨基酸缺失。DBD或TAD区域突变的受体，对激素的亲和力可以正常，但却不能刺激靶基因足够的活化。有时突变导致AR功能下降，但并非完全丧失，仍表现为CAIS，应考虑有下列情况：①发育中的胎儿所产生的内源性雄激素，有雄激素受体突变存在时，是否足以诱导雄激素依赖的男性化？②存在的突变是否也可能影响其它与雄激素刺激基因转录有关的因子的作用？③启动子中的激素反应元件（AR、GR或PR的激素反应元件是混杂的）是否是决定雄激素效应特异性的精确雄激素反应元件？AR基因突变的复杂性，决定了其临床表现的多样性，人们一直试图寻找不同突变受体的分子缺陷和雄激素结合力的关系，以及患者表型与分子缺陷的关系，但至今尚无法从临床表现来估计其基因的改变类型，反之亦然。（六）雄激素不敏感综合征的处理对AIS的治疗，以往主要是根据对患者的表型和将来心理性别的成功与否的分析来决定性别的选择。对AIS的分子生物学研究将可预测青春期的雄激素反应，从而指导性别的选择。如果IAIS的诊断是基于分子水平的，因多数患者对常规剂量的雄激素反应不良，建议患者按女性抚养，并行性腺切除和外阴整形，较按男性生活更为适宜。对有些IAIS，尤其是那些AR结合质量异常和对不同雄激素有反应的（AR结合选择性异常），在超生理剂量或改变雄激素类型后，雄激素效应将可达到正常男性水平，这类患者在新生儿和青春期给予治疗仍可按男性生活。手术的方式，在CAIS中，因其女性化程度高，无男性化表现，只需切除双侧性腺与疝修补术即可按女性生活。在IAIS中，需根据外生殖器畸形的程度决定性别的选择。按女性生活的IAIS需切除双侧性腺，必要时行外阴整形或阴道成型术。按男性生活的IAIS则需纠正隐睾和外生殖器整形。AIS诊断明确后，如按女性生活，为预防性腺发生恶变，行性腺切除已被广泛接受，但对于手术的时机仍有争议。Manuel等用计算机分析，AIS青春期前发生肿瘤的危险性为3.6％，因而建议25岁后切除性腺，以便女性第二性征更好地发育。然而也有部分专家提出尽早发现AIS，尽早手术切除性腺。因为在AIS中，最早可在2个月的新生儿中发现有原位癌，在青春期前即有浸润性精原细胞瘤的报告。尽早切除性腺，其优点在于既可以防止或减少患者的心理创伤，又消除了患者无条件定期随诊的危险性，从而避免恶性变的可能性。我们现在主张AIS诊断明确后，手术的时机和方式应根据患者的社会性别、AIS的类型、睾丸的部位、外生殖器畸形的程度和就诊的条件决定。对AIS患者须格外注意心理治疗和保护。通常患者应当被告知闭经、不育和恶变的危险及性腺切除的必要性。一般情况下对基因核型的问题仅在患者坚持要求知道染色体分析结果时才告诉他们。（七）雄激素受体异常与其它疾病的关系Kennedy氏病是一种少见的X连锁遗传的运动神经元疾病，在成年男性中发病，其特征是进行性肌肉萎缩和无力。约半数在30岁后出现乳房发育，睾酮正常，雌激素和LH升高。在脊髓前角细胞可出现萎缩退化的病理改变。Maclean报道6例Kennedy氏病中有5例患者培养的外阴皮肤纤维母细胞中AR结合力显著异常。基因分析发现本病中外显子A中CAG明显延长，其病情严重程度与延长的片段存在正相关，但亦有不支持这一观点的结果。在一些前列腺癌患者中发现有AR基因的突变，提示前列腺癌的发生和发展与AR基因的突变存在一定的相关关系。AR基因的突变在前列腺癌中，可引起肿瘤细胞发展，其原因可能是雄激素丧失了对AR的转录调控。AR突变导致SBD的特异性发生改变，突变后的AR不仅有可能被肾上腺来源的雄激素激活，也可能被抗雌激素药物、孕激素和雌激素激活。但前列腺癌中AR基因的突变并不常见，提示AR基因突变在前列腺癌中的作用尚远未搞清楚。有IAIS的男性中，最常见的表现是青春期男子女性乳房发育， 上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] 下一页
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