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性激素与功能异常

要作用。激素受体复合物以受体的DBD识别并与HRE结合后,可刺激转录起始点附近形成起始前复合物并稳定该复合物,从而启动靶基因的转录。该区域是甾体受体中最保守的区域,与糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素受体有80%的相同序列。3.甾体结合结构域(steroidbindingdomain,SBD):位于蛋白质的C-末端,受体在此区域与配基接触与亲和。该区域5’端尚包括一铰链区(TheHingeRegion),含有AR核定位信号的大部分信息,该信号在甾体激素受体中高度保守,通过该信号引导受体从胞浆进入细胞核内。雄激素与AR结合是受体激活的前提,该区域的丢失与变异,将导致受体无法与雄激素结合。(二)雄激素受体基因雄激素受体基因是一单拷贝的X-染色体基因。AR基因总长75~90kb,包括7个内含子与8个外显子,不编码蛋白质的内含子占绝大部分,而编码蛋白质的外显子总长<3kb。在46XY个体,由于无等位染色体,其微小突变即可表现出明显的异常。图为AR基因的cDNA示意图(图17-16)。

图17-16AR基因的cDNA示意图1.外显子1:最长,保守顺序不多,呈多态性。负责编码与靶基因的转录活性有关的N-末端结构域。5’端有一个CAG(谷氨酰胺)三联体重复区,约212个,呈多态性,有20多种不同的等位长度,90%的女性在此位点呈异质性,并存在种族差异(黑人常为18,白人常为21),是一个有用的多态性遗传标记,该区域多谷氨酰胺串的长度在Kennedy氏病中常延长。2.外显子23:是一些高度保守的DNA序列,分别编码DNA结合结构域的2个锌指结构,一些有家族性尿道下列的AIS病人,直接与外显子3的突变有关(累及第2个锌指结构)。3.外显子48:高度保守,编码甾体结合结构域,负责受体的反应活性,同时也与靶基因的转录活性有关。目前发现该区域是AIS基因异常的“热点区”。(三)雄激素不敏感综合征的分子生物学基础目前认为,雄激素受体的异常是导致AIS的主要原因,这些异常通常伴随受体结合活性的异常、缺乏雄激素在核内的定位和丧失对靶基因转录的激活能力。AIS中的基因突变可分为:1.基因缺失型:仅占AIS的5~10%。包括整个基因或部分基因的丢失或3的非整倍数碱基的缺失。外显子中3的非整倍数碱基的丢失,可导致翻译时的阅读框架发生改变形成移码突变。2.基因点突变型:最为常见,可导致:①形成提前终止密码,导致受体合成不完整,这些截短的受体在与激素的结合和基因转录的激活方面是没有活性的,从而可导致CAIS。②正常剪切位点(外显子和内含子交界处)发生突变,将引起mRNA的拼接异常。③编码氨基酸的点突变引起氨基酸的替换,最为常见,约85%发生在SBD。3.基因插入型:3的非整倍数碱基的插入,将干扰mRNA的翻译框架,形成移码突变。4.外显子1中CAG重复序列长度延长或缩短,并且当某突变合并谷氨酰胺串长度异常时出现的AR异常比单独突变时更严重(图17-17、图17-18)。

图17-17国内检测4例AIS雄激素受体异常图数字代表受影响的氨基酸部位,其左侧为正常的氨基酸,其右侧为突变后的结果。W:色氨酸R:精氨酸I:异亮氨酸□:终止密码☆:插入2个碱基

图17-18国外检测AIS雄激素受体异常图

此外,某些IAIS可能存在有体细胞嵌合,即并存有AR基因的正常型和突变型,这可能是某些IAIS有出乎意料男性化的分子机制。另外某些临床和内分泌肯定的AIS病例,检查AR基因未能发现异常。其中某些可能是诊断或技术上的失误,但也有一些可能是AR基因上尚未检测到的区域内的缺陷,如启动子区。亦可能涉及性分化的其它基因,或编码调节AR活性因子的基因,以及靶基因序列本身的突变。(四)雄激素不敏感综合征的临床分类、表现和病理生理1.分类:根据患者有无男性化表现,AIS患者可分为无男性化表现的完全型(completeAIS,CAIS)和有男性化表现的不完全型或部分型(incomplete或partial,IAIS或PAIS)两大类。2.临床表现:在完全型AIS患者中,患者表现为原发闭经,女性体态,青春期有乳房发育但乳头发育不成熟,阴腋毛无或稀少,女性外阴,阴道呈盲端,无宫颈和子宫,多以原发闭经就诊。性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内。在胚胎期,AIS患者睾丸间质细胞分泌的睾酮由于AR异常而不能刺激午菲氏管发育形成男性内生殖器官;睾丸支持细胞可分泌正常的苗勒氏管抑制因子(mullerian inhibitorysubstance,MIS),苗勒氏管被抑制而没有阴道上段、宫颈、子宫和输卵管的发育。泌尿生殖窦和外生殖器由于缺乏双氢睾酮的影响,而形成阴道下段与女性外阴。到达青春期后,由于完全缺乏雄激素的作用,睾丸分泌的雌激素可导致乳房发育与

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