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性激素与功能异常 |
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IS）是一种临床较为常见的单基因性发育异常，患者核型为46,XY，性腺为睾丸，睾酮分泌正常或升高。AIS中由于雄激素的正常效应全部或部分丧失而导致多种临床表现，可从完全的女性表型到仅有男性化不足或不育的男性表型。在原发闭经的病因中，国外报导AIS仅次于性腺发育不全和先天性无阴道，位居第三，占原发闭经的10％；国内报道AIS是原发闭经的第二大原因，占5.8％,仅次于性腺发育不全（包括Turner综合征和单纯性腺发育不全），其发病率为出生男孩的1/20,000～64,000。在儿科有腹股沟疝而手术的“女孩”中，AIS的发生率为1.2％。目前认为AIS与雄激素受体（Androgenreceptor，AR）的异常密切相关。Wilkins1950年注意到对此类患者每天用50mg甲基睾酮治疗无效，进而推测此类患者性分化的失败可能是靶器官对“雄激素不敏感”。“雄激素不敏感”假说的提出，一部分是建立在完全型的患者外生殖器和泌尿生殖窦无任何正常男性表型的基础上，一部分是建立在下列生理基础上：①青春发育期不出现任何男性体征。②注射大剂量睾酮后亦不出现男性第二性征。③注射睾酮后，不能产生显著的氮、磷贮留和减少尿肌酸的排出量。④在耻骨区，尽管阴毛毛囊数量正常，但局部用睾酮油膏亦无反应，他称此类患者为“有睾丸的无毛女性”。Morris1953年详尽地描述了该病的临床特征，称此类患者为“睾丸女性化（Testicularfeminization）”，认为此类患者的病因是由于睾丸产生的雄激素量不足或缺乏生物活性不能维持男性表型，其女性化表现是由于睾丸能产生一种“雌激素样激素”。60年代能测定甾体激素后，发现此类患者的血浆睾酮和双氢睾酮及尿17酮与雌激素水平均在男性正常范围。用HCG刺激后，雄激素和雌激素水平上升，说明性激素均来自睾丸且反应正常。因而不能用雄激素缺乏或雄激素转运和代谢的异常解释其病因。有染色体检查后，Jacobs等1959年报告此类患者的核型为46,XY。自从了解激素作用需通过其特异受体介导后，Keenan等在1974年发现细胞内存在有特异的雄激素受体，并报告在AIS患者的外阴皮肤纤维母细胞中缺乏双氢睾酮的结合蛋白，提示此类患者的病因是靶细胞上雄激素受体的活性有缺陷。据此推论“雄激素不敏感综合征”的主要病因是雄激素靶器官上的雄激素受体出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足。“雄激素不敏感”的名称更能反映该病的实质，并避免“睾丸女性化”名称可能对患者产生的不良心理影响。因此“雄激素不敏感”的名称逐渐取代了“睾丸女性化”的名称。Migeon等1981年通过体细胞杂交实验，将雄激素受体基因定位于X染色体（Xp11Xq13）上；Chang等在1988年最先克隆出编码雄激素受体蛋白的cDNA，并将AR基因定位于X染色体长臂上，即着丝粒和q13之间（Xq1112区），并很快报告了AR基因的全部核苷酸序列。Brown等1988年通过对基因组DNA的固相杂交，报道了一例完全型AIS的AR基因在甾体结合区有大片段丢失，首次证实AIS系AR基因突变所致。（一）雄激素受体雄激素受体是一种配基（雄激素）依赖性转录因子，与糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雌激素、维生素D3和甲状腺素等受体同属一类，有类似的结构。AR是一种对雄激素有高亲和力的结合蛋白，通过诱导靶基因的转录，而介导睾酮和双氢睾酮的生理效应。游离的AR主要在胞浆，大部分在核周区，主要是在内质网和高尔基体上。雄激素能引起AR快速和完全地向细胞核内转移。雄激素与受体形成激活的雄激素－受体复合物后，通过AR的DNA结合区与雄激素靶基因附近的雄激素反应元件结合，在靠近转录起始点处形成稳定的前起始复合物，从而促使RNA聚合酶Ⅱ的有效转录起动，并与其它转录因子一起通过蛋白质间的相互作用而调节转录。雄激素受体蛋白分子量为110～114kDa，由910～919个氨基酸组成一单链多肽。由N末端、DNA结合和甾体结合三个功能结构域组成，它们分别有其独特的结构与功能。1．N末端结构域：又称转录激活区（transcription activationdomain，TAD），对靶基因的转录起关键作用，是与其它甾体受体差异最大的区域，因此也可能是AR抗原决定簇区。该结构域的大片段变异，对受体与激素的结合影响不大，但将不能诱导转录相关的酶，极大地影响转录活性。2．DNA结合结构域（DNA bindingdomain，DBD）：含有2个锌指结构，这2个锌指结构是甾体受体共有的重要结构，它决定AR与靶基因DNA作用的特异性。第一个锌指结构与特异识别激素反应元件（hormoneresponseelement，HRE）有关，HRE位于基因组DNA中邻近靶基因的部位。第二个锌指结构富含碱性氨基酸，通过与DNA磷酸骨架接触而对稳定DNA受体蛋白质起重 上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] 下一页
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