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孕激素受体异常与米非司酮不敏感 |
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,.主要起调节.,―转录活性的作用,因此认为.可能与孕激素的多效性有关.是配基依赖的转录因子.在无孕激素作用的情况下,定位于靶细胞的细胞胞质溶液中,与（90）,免疫亲合素等伴随蛋白结合.此复合物处于不稳定状态,在胞浆一胞核中穿梭.90的负电荷掩盖,不能与上的激素应答元件（）结合,不具有活性.其活化过程由两个介导.当孕激素进入靶细胞的胞质溶液中,孕激素结合于具有12一螺旋和13一转角复杂结构的激素结合区,形成孕激素一受体一热休克蛋白复合物,然后进入核中.核蛋白59与90结合,形成8结构.通过启动信号转导级联反应,促进90一59复合物从受体解离出来,并形成稳定的二聚体.此时,带正电,形成4结构.然后激素受体复合物与具有两个锌指结构,含有9个甘氨酸的保守区域的受体中的结合,直接或间接地通过辅激活蛋白和辅阻遏蛋白等辅助因子与引起基本转录的复合物联系,正性/负性调节靶基因的转录.―与激素结合后构象发生改变,有利于―从辅阻遏蛋白解离,与辅激活蛋白结合,从而启动靶基因启动子的转录[.辅激活蛋白是受体一端和一端转录协同作用所必须的.米非司酮抗孕激素的分子作用机制米非司酮是一种孕激素拮抗剂,是19.去甲基睾酮的衍生物,化学结构为1713.羟.1113（4.二甲基苯胺）一17一丙炔基一4,9双烯.3.酮.米非司酮与的亲和力是孕酮与的5倍,高亲合力的分子机制涉及其类固醇骨架的1113位上的二甲基氨基苯基集团与配基结合域特定部位的相互作用.米非?67?司酮的作用机制有以下假说.等[6]提出米非司酮与结合后,与90和59的相互作用加强,但不能与激:素效应元件的结合,因此不能启动转录.但等[7]提出,米非司酮.复合物可模拟生理条件下激素结合的功能性反应.包括释放,核定位,二聚化及与同源应答元件结合,但不能促进靶:基因启动子转录,米非司酮主要在与结合后发挥拮抗作用.等提出米非司酮诱导高磷酸化.虽能形成二聚体,使受体与结合,但抑制.2活化的转录,不能引起孕激素依赖的基因转录.而等[9用不同方法得出不同的结论:米非司酮无论从质上还是量上均不影响的磷酸化.等_10]研究发现,孕激素和米非司酮与的不同氨基酸结合.孕激素与的端结合,端决定孕激素激活剂特异性的结合和亲和力.而米非司酮与具有1113袋状结构的的端结合.米非司酮引起的构象改变不同于孕激素引起的构象改变.孕激素引起的构象改变可使的转录活性区域暴露而米非司酮虽能促进结合但引起转录停止的构象改变,破坏一2配基依赖的转录活性..的端存在抑制区及识别拮抗剂和激活剂的重要:元件,决定抗孕激素的拮抗效应.等_]研究发现,.的端含有12个氨基酸的抑制因子（917.928）,其中3个920
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