转化生长因子 参与结核病致病的免疫分子

　　二、结核分支杆菌及其有效成分诱导的免疫效应

　　结核分支杆菌及其有效成分是单核巨噬细胞产生细胞因子的有效诱导剂。结核分支杆菌PPD可以直接刺激单核巨噬细胞产生IL-1、TNF-α和白细胞介素-2受体（IL-2R）［10,11］。结核分支杆菌的谷氨酰胺合成酶可以诱导TNF-α的产生，结核分支杆菌分支酰转移酶或30kD抗原能够增强单核巨噬细胞产生细胞因子。虽然细胞因子IL-2、IFN-γ在结核分支杆菌感染的宿主免疫应答中起着非常重要的作用，但是两者在活动性肺结核患者中存在明显的缺陷。IL-2是结核分支杆菌反应性T细胞克隆扩增的关键因素，IFN-γ可以激活单核巨噬细胞吞噬结核分支杆菌。除了IL-2产生和T细胞应答功能低下外，结核病患者外周血细胞IL-2R的表达也明显下降。与T细胞应答功能低下相反，细胞因子网络麻痹可能导致一些细胞因子的过量表达。几项研究结果提示活动性结核病患者血清中的TNF-α、IL-1、IL-6的表达均被上调，同时显示这些患者的单核巨噬细胞可以过度表达TGF-β。体外用结核分支杆菌及其有效成分刺激这些单核细胞能够促进TGF-β的产生。抗TGF-β抗体或TGF-β的天然抑制剂通过拮抗TGF-β的作用可以纠正结核分支杆菌诱导的T细胞应答功能低下［12］。活动性结核病患者的单核巨噬细胞培养上清能够显著抑制PPD诱导T细胞产生IFN-γ和IL-2，这些结果提示活动性结核病患者的单核巨噬细胞所产生的TGF-β可能是以活性形式存在。另有证据证实活动性结核病患者和健康PPD皮试阳性者的外周血单核巨噬细胞体外应用PPD刺激培养后，两者产生IL-10的水平相似，抗IL-10抗体可以纠正结核病患者的T细胞功能低下［13］。结核病患者的细胞免疫麻痹是否涉及IL-10和TGF-β的相互作用并不清楚，但是结核分支杆菌及其有效成分在体内能够诱导结核病患者单核巨噬细胞过量表达TGF-β，对IL-10和抑制T细胞免疫应答功能已经了解很多。

　　三、TGF-β导致的组织损坏

　　在体外实验体系中，IFN-γ和TNF-α能够适度增加人单核巨噬细胞抗结核分支杆菌活性，这些细胞因子在结核性胸膜炎患者体内成功地抑制结核分支杆菌复制［14］。与TNF-α和IFN-γ相反，TGF-β可以促进结核分支杆菌的胞内生长。TGF-β的中和抗体或天然抑制剂能够降低结核分支杆菌胞内生长。在单核巨噬细胞中，TGF-β能够下调IFN-γ、TNF-α的产量和活性，也可以降低反应氧中间物产量［12］。当TGF-β添加到结核分支杆菌浸染的单核细胞培养体系中，IFN-γ及TNF-α对结核分支杆菌胞内生长杀菌效应就会被中和。TGF-β所致的巨噬细胞去活化在重度感染结核病患者中是最强的。过量TGF-β不仅可以引起结核分支杆菌感染的慢性过程，而且可以导致广泛组织破坏、空洞形成和纤维化的结核病病变特征。尽管结核分支杆菌的某些成分可以直接激活一些细胞蛋白酶引起组织损伤，但结核分支杆菌诱导的病变主要由细胞因子介导。TGF-β，TNF-α是结核分支杆菌及其有效成分诱导病变的主要细胞因子。TGF-β对上皮细胞具有毒性，能够降低Ⅱ型气道细胞表面蛋白的产生，促进纤维化活性和纤维胶原酶的产生，也能增加具有组织毒性的反应氧中间物的产生。TGF-β是上皮和内皮细胞生长的强抑制剂［14］，它既可以促进基质胶原的产生和贮存，又可以增加巨噬细胞胶原酶的产生。结核分支杆菌及其有效成分可以刺激其感染部位新鲜募集的单核巨噬细胞过量表达TGF-β［15］，进一步趋化单核细胞和中性粒细胞浸润结核分支杆菌感染部位，增加胶原酶及弹性蛋白酶的产量，所以，TGF-β的过度表达不仅与结核病患者的T细胞应答功能低下、巨噬细胞去活化相关联，而且与结核分支杆菌引起的组织损伤和广泛纤维化密切相关［16］。腹腔内注射TGF-β的小鼠可以出现恶变质和普通纤维化。在几种纤维化肺病中如特发性肺纤维化、肉瘤样病、博莱霉素诱导的肺纤维化，运用原位杂交和免疫组化技术证实这些病变组织可以过量表达TGF-β。实验性博莱霉素诱导的肺纤维化组织中TGF-β暂时性升高与其病情发展分期相关。在肾小球肾炎的大鼠模型中，TGF-β可能参与其病理改变，全身应用抗TGF-β抗体或天然抑制剂可以减轻它的尿蛋白排出和逆转其病变过程。因此，TGF-β的组织水平在慢性纤维化病变的形成过程中起着非常重要的作用［10］。由于TGF-β可以在结核分支杆菌感染部位过量表达，被认为是引起结核病免疫病变的中心分子。

　　四、TGF-β抑制剂免疫调变的可能作用

　　活动性结核病患者体内过量表达的TG

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