细胞生物学 PKA系统的信号转导机理

　　■ 激活型和抑制型cAMP信号途径

　　● 组成和作用效果

　　在某些细胞中，G蛋白不仅可激活酶活性（又称向上调节，up regulation），也可抑制其作用的酶活性（向下调节，down regulation），因此有激活型和抑制型两种不同的系统（图5-28）。

图5-28 激活型和抑制型G蛋白偶联系统

　　比较激活型与抑制型G蛋白偶联系统的异同

　　● 毒素对G蛋白的核糖化作用［医学教 育网 搜集整理］

　　霍乱弧菌（Vibrio cholerae）感染人体后，产生一种毒素：霍乱毒素（cholera toxin，一种毒蛋白），具有催化作用，可将NAD+上的ADP-核糖基团转移到Gsα亚基上（图5-29）， 使G蛋白核糖化（ADP-ribosylation），这样抑制了α亚基的GTPase活性，从而抑制了GTP的水解，使Gs一直处于激活状态。其结果使腺苷酸环化酶处于永久活性状态，cAMP的形成失去控制，引起Na+和水分泌到肠腔导致严重腹泄。

　　百日咳则是由百日咳杆菌（Bordetella pertussis）所引起， 该菌产生的百日咳毒素（pertussis toxin）同样使G蛋白的α亚基ADP核糖化。与霍乱毒素作用机理不同的是，百日咳毒素使Gi蛋白α亚基进行ADP核糖化，阻止了Gi蛋白α亚基上的GDP被GTP取代， 使其失去对腺苷酸环化酶的抑制作用， 其结果也是使cAMP的浓度增加。由于百日咳是经呼吸道感染的，被感染的细胞与呼吸系统相关，这些细胞中cAMP浓度的提高，促使大量的体液分泌进入肺，引起严重的咳嗽。

图5-29 G蛋白的核糖化

　　■ 蛋白激酶A与底物磷酸化

　　● 蛋白激酶 A （protein kinase A，PKA）

　　又称为依赖于cAMP的蛋白激酶A （cyclic-AMP dependent protein kinase A），是由四个亚基组成的四聚体（图5-30）。一般认为， 真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA，从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。

图5-30 cAMP激活蛋白激酶A

　　cAMP与PKA的调节亚基结合，使PKA的调节亚基与催化亚基分开，被激活的催化亚基可使底物磷酸化。

　　● 磷酸化与去磷酸化

　　磷酸化和去磷酸化是信号转导中最简便而又十分快捷的反应方式，一般是通过磷酸化而激活，去磷酸化而失活，磷酸成为蛋白（酶）的活性标记。例如，磷酸酶-1的激活是受一种称为抑制剂-1（inhibitor-1）的蛋白控制，而这种抑制蛋白又是通过磷酸化和去磷酸化进行活性与非活性状态的转换（图5-31）。

　　图5-31 抑制剂-1的磷酸化和去磷酸化在激素应答中的作用

　　■ 蛋白激酶A的细胞质功能与细胞核功能

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