细胞生物学 受体酪氨酸激酶 Ras途径

图5-51 酪氨酸磷酸化的IRS在激活信号转导途径中的作用

　　激活的胰岛素受体将IRSs磷酸化，被磷酸化的IRSs可激活PI（3）K，PI-PLC和Ras途径。

　　如何理解在受体酪氨酸激酶信号转导途径中IRSs、SH结构域的作用？

　　■ 表皮生长因子受体信号转导途径

　　● 表皮生长因子（epidermal growth factor， EGF）受体是研究得比较清楚的酪氨酸激酶受体，存在于特殊的靶细胞的质膜上（图5-52），调节不同的功能，包括细胞的生长、增殖和分化，并且与肿瘤的发生有关。

图5-52 EGF受体及信号转导

　　● 受体结构 EGF受体（EGF receptor）是一种糖蛋白，由三个部分组成：①细胞外结构域有621个氨基酸残基，富含半胱氨酸， 并形成多对二硫键。其上结合有糖基，是EGF结合的位点；②跨膜区由23个氨基酸残基组成；③细胞质结构域，由542个氨基酸残基组成，含有无活性的酪氨酸激酶和几个酪氨酸磷酸化的位点。

　　● 受体激活 当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后，受体被激活，导致两个EGF受体单体形成二聚体， 激活细胞质部分的酪氨酸激酶，使酪氨酸自我磷酸化。EGF受体上有五个主要的磷酸化的酪氨酸位点，可以同几种不同的蛋白质结合，分别引起细胞内不同的信号应答。

　　● 级联放大 在多数情况下，EGF受体被磷酸化的酪氨酸位点同靶蛋白（酶）的SH2结构域相互作用，将靶蛋白（酶）激活，引起细胞应答。如PIP2激酶通过SH2与EGF受体磷酸化的酪氨酸位点相互作用被激活，激活的PIP2激酶使一种膜脂-PIP2磷酸化。另外，磷酸化的酪氨酸位点也可以同具有SH2结构域的磷脂酶Cγ相互作用，并将磷脂酶Cγ激活，激活的磷脂酶Cγ可将质膜中PIP2水解成IP3和DAG，引起与磷脂肌醇-G蛋白偶联系统类似的信号转导。

　　■ Ras 蛋白的激活

　　原癌基因 c-ras表达产物 Ras蛋白是目前研究得较为清楚的一条信号转导途径，这条通路同胰岛素受体、EGF受体相关。

　　● Ras蛋白（Ras protein） Ras是大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）的英文缩写。Ras蛋白是原癌基因c-ras的表达产物，相对分子质量为21kDa，系单体 GTP结合蛋白，具有弱的 GTP酶活性。其活性则是通过与GTP或GDP的结合进行调节（图5-53）。

图5-53 Ras蛋白的活性调节

　　Ras蛋白的活性受GEF和GAP的控制，GEF激活Ras，而GAP则抑制Ras的活性。　　

　　● Grb2蛋白（growth factor receptor-bound protein 2）和Sos蛋白

　　这两个蛋白参与Ras蛋白的激活。

　　● Ras蛋白的激活

　　当EGF激活其受体后，受体细胞质结构域磷酸化，新的磷酸化位点作为Grb2-Sos蛋白结合部位。Grb2

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