公卫执业医师 卫生毒理学 致畸作用机理

　　已证实，致畸因子过高热、环磷酰胺或砷酸盐处理着床后的小鼠胚胎，在一些胚芽组织中与凋亡一起导致DNA断裂、caspase-3的话化和多聚（腺甘酸二磷酸-核糖）聚合酶（PABP）的分裂。这些因子还能引起胚胎线粒体的改变而造成细胞色素C的释放，并造成caspase-3上游的活化因子caspase-9的活化。

　　5.干扰细胞　细胞交互作用反应停的代谢活化产物引起胚胎细胞的粘连受体（adhesive receptors）下调，阻碍发育过程中细胞与细胞和细胞与基质之间的相互作用，干扰了细胞之间的通讯从而导致肢芽结构异常。

　　6.通过胎盘毒性引起发育毒性　已知对卵黄囊或绒（毛）膜尿囊胎盘有毒性的毒物有46个，包括镉（Cd）砷或汞、香烟、乙醇、可卡因、内毒素和水杨酸钠等。如Cd在妊娠中晚期通过引起胎盘毒性（坏死，减少血流）和抑制对营养物质的传送导致发育毒性。

　　实验发现，在妊娠晚期大鼠体内注入Cd造成胎儿死亡，但几乎没有的进入胎儿体内，而是在10h内伴随子宫胎盘血流减少发生胎儿死亡；如胎儿直接注射Cd，尽管胎儿的Cd负荷比母体给药后高几乎10倍，胎儿死亡仅只有轻微增加。此外，Cd可在胎盘诱导金属结合蛋白（或称金属硫蛋白，MT），而MT对Zn有高亲和力，可在胎盘中结合Zn而干扰Zn转移通过胎盘。Cd的理化性质与必需元素锌（Zn）相似，可竞争性抑制人类通过胎盘微泡吸收Zn跨膜转运，以及竞争性地在胎盘中抑制其他的Zn依赖的过程。联合给予Zn可以改善Cd的发育毒性。

　　7.干扰母体稳态　二氟苯水杨酸，引起兔的中轴骨骼缺陷。其发育毒性剂量引起严重的母体贫血并损耗红细胞ATP水平。妊娠第5天给单剂量的二氟苯水杨酸引起持续到第15天的母体贫血，而这正是缺氧引起类似的中轴骨伤缺陷的关键日子，胚胎中血药浓度低于母体的血药峰水平的5％。因此，二氟苯水杨酸对兔的致畸性或许是由于母体的贫血造成缺氧的结果。

　　苯妥英在实验动物中能影响母体的叶酸代谢致畸。孕第10天，易感的A／J小鼠的心率剂量依赖性地被苯妥英降低，实验性给氧可减少小鼠中苯妥英的致畸性；而抗性的C57B1／6J小鼠心率不降低。因而认为，畸形与母体的心率降低和胚胎的缺氧有关。

　　减少子官的血流被认为是经基脲引起致畸的一种机制，它提高收缩压，改变心率，减少心输出，严重地减少子宫的血流，而且在妊娠兔中增加血管的阻力，给药后胚胎立即显示颅面和心包出血。而通过夹紧妊娠兔子宫血管10min可引起同样的胚胎异常。

　　MT合成可被包括金属、酒精、胺基甲酸乙酸、内毒素、烷化剂、高或低血糖和电离辐射等许多化学和物理因素诱导，也可被糖皮质激素和某些细胞因子等内源性调节剂诱导。MT合成的诱导可导致孕母肝MT浓度大大高于正常，降低血浆Zn浓度，进而使孕体可利用的Zn减少、Zn缺乏而导致发育毒性。这已为多种不同的化学物包括丙戊酸、6-巯基嘌呤、乌拉坦、乙醇和常春藤皂贰的实验所证实。

　　孕妇缺乏代谢前体或基质也是致畸机制之一。膳食中某些营养素缺乏，特别是维生素和无机盐类缺乏易导致生长迟缓、致畸或胚胎死亡。我国因孕期母体缺碘或新生儿期缺碘，导致的智力低下儿童近1000万。所以政府推广食用加碘盐。

　　8.内分泌干扰作用　激素具有对内环境稳定的维护和发育过程的调节作用。内分泌干扰物为干扰激素的制造、释放、传送、代谢、结合、作用或排除的外源性因子。包括杀虫剂、除草剂、杀菌剂、塑化剂、表面活化剂、有机金属、卤代杂环烃、植物雌激素等。由于激素在许多组织中有指导分化的关键作用，发育中的生物体对有激素或抗激素活性的化学物尤其敏感。内分泌干扰物至少通过四种干扰内分泌系统的作用模式引起发育毒性：①作为类固醇受体的配体起作用；②改变类固醇激素代谢酶；③扰乱下丘脑。垂体激素释放；④通过目前还不清楚的模式作用。

　　典型的例子是己烯雌酚（DES），在小鼠中导致包括雄性和雌性生殖道和脑畸形的发育毒性。雌性子代出现不育，输卵管、子宫、子宫颈和阴道的结构异常和卵泡的损耗和畸形3雄性子代可表现出尿道下裂，精子形态学和运动性异常，生殖道损害（包括隐睾症和睾丸癌），不育等。在发育期暴露抗雄激素物质主要显示男性异常，包括尿道下裂，保留乳头，睾丸和副性腺重减少，精子产生减少。

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