公卫执业医师 卫生毒理学 毒物对靶分子的影响

　　（一）靶分子功能失调：

　　1.模拟内源性配体，活化靶蛋白分子

　　2.抑制靶分子的功能

　　3.对蛋白质的影响

　　4.对DNA的影响

　　（二）靶分子的破坏：除了加合物形成以外，毒物还可通过交联和断裂而使内源分子的初级结构改变。

　　脂质过氧化（lipid peroxidation）指主要由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。

　　1.自由基的形成与脂质过氧化的关系

　　（1）启动阶段：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除去一个氢的化合物所启动。

　　（2）发展阶段：自由基形成过程是一种连锁反应，已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，使反应发展下去。

　　（3）终止阶段：只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链终止，消除自由基。

　　2.脂质过氧化的后果

　　（1）细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍是脂质过氧化的最明显后果，包括膜流动性降低，脆性增加；膜上的受体和酶类的功能改变；膜通透性变化，如Ca2+内流，钙稳态失调和能量代谢改变等。

　　（2）脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类，如4-羟基-2-反式-壬烯醛。

　　（3）对DNA影响，有两个方面：一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化；另一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式导致DNA链断裂和交联。

　　（4）对低密度脂蛋白（LDL）的作用，脂质过氧化产物使LDL发生氧化修饰，使LDL失去对其受体的高度亲和力

　　3.蛋白质的氧化损害

　　（1）机制：

　　①对脂肪族氨基酸氧化损伤

　　②羟基衍生物苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。

　　③由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反应。

　　④脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基（LO？）和过氧自由基（LOO？），可与过氧化脂质紧密联系的蛋白质反应。

　　（2）后果：氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质的降解与断裂，这主要取决于蛋白质成分的特征及自由基的种类。

　　4.核酸的氧化损伤

　　（1）碱基损伤

　　（2）DNA链断裂