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盐酸氟桂利嗪片人体生物等效性研究 |
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ne hydrocloride tablets.
KEY WORDS：flunarizine hydrocloride；HPLC；bioavailability
盐酸氟桂利嗪为哌嗪类钙拮抗剂，对血管平滑肌有扩张作用，用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等疾病[1]。本实验采用HPLC方法，对盐酸氟桂利嗪片和孚瑞尔进行生物等效性研究。
1 材料与方法
1.1 试药及试剂
盐酸氟桂利嗪片，5mg/片，批号9809071，由济南东风制药厂生产；孚瑞尔（参比品），6mg/片，批号980602，哈尔滨北方制药厂生产；盐酸氟桂利嗪对照品，河南南阳第二制药厂提供，含量99.25％。内标物：对羟基苯甲酸丙酯，由北京化工厂提供，批号970224。试剂：甲醇为色谱纯；水为重蒸馏水；磷酸二氢铵、正己烷为分析纯。
1.2 仪器
岛津LC－10AT高效液相色谱系统，RF－10AXL荧光检测器，SP4290积分仪；3p97软件（生物利用度计算程序），由中国药理学会数学专业委员会编制。
1.3 受试者
12名健康受试者均为男性，年龄18a～29a，身高167cm～178cm，体重60kg～72kg。受试者在试验前进行体格检查，血常规、肝肾功能、心率、呼吸及血压均正常。受试者试验前2wk及试验期间未服用过其它任何药物。
1.4 给药方法
采用随机自身交叉方法进行试验设计，12名受试者随机分成两组，清晨空腹口服试药，6名口服盐酸氟桂利嗪片，6名口服孚瑞尔，剂量均为20mg，用温开水100ml吞服。受试者在服药抽血期间忌烟、酒，采血后2.5h给予低脂肪饮食。12名受试者在服药2wk后自身交叉给药。
1.5 血样采集
血样自给药后1、2、2.5、3、3.5、4、6、8、12、24h，取上肢静脉血3ml，将血标本置于肝素化的试管中，离心（3 000r/min，5min），分离出血浆，—40℃避光保存至测定。
1.6 血药浓度的测定[2]
1.6.1 色谱条件：采用LUNA C18色谱柱，5μm粒径，150mm×4.6mm；流动相：甲醇∶0.01mol磷酸二氢铵（3∶1，pH=3.5）；流速：1.0ml/min，λex=254nm，λem=308nm；纸速为0.1cm/min；进样量20μl。
1.6.2 标准溶液的配制：精密称取盐酸氟桂利嗪对照品约20mg，置100ml容量瓶中用甲醇溶解，并稀释至刻度，混匀，使成为200mg/L；再精密量取1ml于100ml容量瓶中，加蒸馏水至刻度，混匀后成2mg/L的标准贮备液。精密称取对羟基苯甲酸丙酯60mg于100ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度；精密量取上述溶液10ml于100ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，混匀后成为60mg/L的内标液。
1.6.3 血样的预处理：取血浆样品0.5ml，置5ml具塞玻璃离心管中，加入内标液100μl，加入甲醇0.5ml，用涡旋混合器振荡0.5min，分3次加入正己烷3ml，振荡10min，离心10min，集上清液于另一离心管中，于40℃水浴中氮气吹干，100μl流动相溶解后，取20μl进样。
1.6.4 标准曲线的制备：取空白血浆1.0ml加入盐酸氟桂利嗪标准贮备液（2mg/L）适量，使其成100μg/L浓度，再依次稀释成50、25、12.5、6.25、3.125、1.5 625μg/L系列浓度，按上述血样处理方法处理后进样测定，记录色谱图、内标峰高（Hi）、样品峰高（Hs）。
1.6.5 绝对回收率试验：配制3个浓度的盐酸氟桂利嗪液（分别含盐酸氟桂利嗪50、20、2μg/L），直接进样20μl，其峰高作为对照组峰高。另取3份空白血浆，各加入适量标准贮备液，处理后使其分别含盐酸氟桂利嗪50、20、2μg/L，进样20μl，将所得峰高与对照组相应浓度峰高比较，计算绝对回收率，并重复测定5次。
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