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论慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展 |
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究发现，COPD患者BALF中的嗜酸性粒细胞数较健康者显著增高,BLF中的嗜酸性粒细胞也有升高趋势,提示嗜酸性粒细胞可能参与了部分COPD患者的气道炎症反应。
另外,COPD患者的气道上皮细胞和血管内皮细胞在受到炎症刺激时也能产生细胞因子,如IL6、IL8、CSFs、单核细胞趋化蛋白(MCP)等,表达黏附分子,如E选择素、细胞间黏附分子(ICAM1)等,从而促进白细胞向炎症部位聚集,影响粒细胞和淋巴细胞的迁移和局部活化,对气道炎症的发生、发展起着一定作用。
4 炎症介质与气道重构
4.1 细胞因子
4.1.1 白介素-8 IL8是和COPD发病机制及病理异常相关介质中研究最早的细胞因子之一。 IL8是中性粒细胞重要的趋化因子和活化因子,它作为一种最主要的气道炎症标志物之一,在COPD患者支气管肺泡灌洗液(BALF)和诱导痰液中IL8浓度明显高于正常人。TNFα、IL1等能诱导其表达,增加上皮细胞和中性粒细胞上IL8的生成。气道内IL8的产生能趋化和(或)激活中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞,释放各种炎性介质,如弹性蛋白酶、各种碱性蛋白、PAF、LTs等,加重炎性循环,造成组织损伤,引起气道壁增厚和管腔狭窄,导致气流阻塞。
4.1.2 肿瘤坏死因子α(TNFα) TNFα是一种多功能的细胞因子,主要来源于活化单核巨噬细胞、肥大细胞及活化的T淋巴细胞等炎症细胞。在COPD炎症反应中,它能诱导内皮细胞表达黏附分子,从而介导白细胞黏附于血管内皮细胞,导致白细胞在炎症部位聚集。另外,它还能直接趋化嗜酸性粒细胞。TNFα尚能增强中性粒细胞的细胞外蛋白分解作用,而蛋白分解作用的增强被认为是肺气肿形成机制之一[12]。实验表明,小鼠肥大细胞分泌的TNFα能促进炎症反应、肉芽肿形成、血管生成和组织纤维化。其他研究亦证实,小鼠气管内注射博莱霉素导致肺纤维化的同时,伴有TNFαmRNA水平的升高,因而可以推测TNFα参与了COPD患者气道的慢性炎症,尤其是气道壁纤维化的形成。
4.1.3 干扰素γ(IFNγ) IFNγ主要由两种类型细胞产生,即活化的T细胞(包括CD4+T细胞中的Th1和CD8+T细胞中的Tc1细胞)。IFNγ是单核巨噬细胞主要而强有力的激活因子,刺激巨噬细胞分泌细胞因子,包括IL12、IL12反馈促进T细胞系统,促进T细胞分化为CD4+Th1、、CD8+Tc1亚群,促进细胞毒性T细胞分化,并能抑制Th2细胞的增殖[13]。通过调节机体的细胞免疫,参与COPD的气道炎症。Wang等[14]用可诱导过表达基因转移模型将COPD相关炎性介质IFNγ转染成鼠肺,结果表明, IFNγ在成鼠肺中的过度表达能导致在许多方面类似人类COPD损害的表现,如显著的肺气肿和伴有巨噬细胞、淋巴细胞、PMN数目增多的炎性反应。并发现IFNγ是体内基质金属蛋白酶12有效的选择性诱生剂，刺激基质金属蛋白酶9的释放,对体内肺组织某些蛋白酶的产生及活化具有明显的促进作用。认为IFNγ是蛋白酶抗蛋白酶系统平衡的重要调节剂,并提示IFNγ或它激活的通路促进了肺气肿的发生。IFNγ有可能是连接COPD发病机制中细胞分子生物学机制和蛋白酶抗蛋白酶系统失衡的桥梁。
4.2 生长因子
4.2.1 转化生长因子β1(TGFβ1) TGFβ1的主要功能是调节细胞生长和分化，参与组织的发育及损伤后修复，它是刺激成纤维细胞增生和分泌胶原的主要细胞因子[15]。主要来源于气道上皮细胞、抗原激活的T细胞、LPS激活的单核细胞、B细胞、血小板等。TGFβ1可刺激ECM的合成和沉积，抑制降解基质蛋白的酶，并调节细胞表面基质蛋白受体的表达
。用RTPCR和免疫组化的方法对吸烟的COPD患者经纤支镜采集的小气道组织检查发现，TGFβ1蛋白和mRNA与不吸烟正常者比较明显增多，而且与吸烟史和小气道阻塞程度相关[16]。
4.2.2 血管内皮生长因子(VEGF) VEGF是近几年COPD肺血管及气道重构的研究热点。VEGF是一种特异性的内皮分裂素,通过“旁分泌”和“自分泌”机制刺激平滑肌细胞分裂增殖,促成纤维细胞和内皮细胞的生长,使胶原合成增加并堆积于支气管壁和血管壁的基质中,从而导致气道重构,进一步加重气流阻塞。Kranenburg等[17]研究显示上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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