2.4 细胞凋亡率
40 ℃、42 ℃、43 ℃热疗组、化疗组及40 ℃、42 ℃、43 ℃热化疗组细胞凋亡率较对照组均显著提高(P<0.05)，且随温度的升高而增加。3种温度热化疗组细胞凋亡率与化疗组及相同温度热疗组相比均显著提高(P<0.05)。见表1。表1 热疗、化疗及热化疗对KG1a细胞抑制率及凋亡率的影响(略)
3 讨论
热疗治疗肿瘤已有百余年的历史，但由于缺少有效加热和测温技术，使热疗应用受到了限制。近年来随着技术的完善，热疗已成为一种简单有效治疗肿瘤的方法。热疗和化疗联合可以增加治疗效果，二者间有协同作用，临床上用于治疗实体肿瘤较多。根据热疗的基础理论,热疗治疗白血病等恶性血液病应该有很好的疗效。由于白血病等恶性血液病行热疗时伴有更高的出血和弥漫性血管内凝血风险，所以在血液系统恶性疾病的治疗中应用较少。本课题组前期临床应用全身热疗联合化疗治疗恶性血液病15例的初步结果显示其有效性和安全性[5]，且热疗配合化疗能提高恶性血液病的缓解率，这给复发/难治白血病患者带来新的希望。
肿瘤细胞对热耐受性低，高温可抑制肿瘤细胞有氧呼吸。低氧状态下，无氧糖酵解增强，内环境酸度增高，易激活溶酶体，抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，使细胞膜破坏，功能受损，最终导致细胞死亡[6]。高温还可诱导细胞膜磷脂酸合成增加，破坏Ca2+通道蛋白结构，使细胞膜对Ca2+通透性增加，胞内Ca2+浓度升高，激活Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶和Ca2+/钙调素依赖性磷酸酶使核小体间DNA断裂;或通过影响组蛋白重新分布和拓扑异构酶活化使DNA易于被降解，导致细胞凋亡[79]。本实验结果显示3种温度热疗60 min后KG1a细胞的增殖均受抑制;42 ℃热疗组细胞克隆集落形成率显明少于对照组，差异有统计学意义;3种温度热疗组均能诱导细胞凋亡，与对照组相比差异有统计学意义，且随温度升高凋亡率增加。
热疗与化疗联合可以增强对肿瘤细胞的杀灭作用。本研究应用MTT法检测KG1a细胞的增殖显示，3种温度热化疗组和化疗组均能够不同程度抑制KG1a细胞增殖，热化疗组对KG1a细胞抑制率与化疗组及相同温度热疗组相比，差异有统计学意义。同时作者取42 ℃温度为研究对象，采用甲基纤维素克隆实验亦得出同样的结果，表明热疗可以增强化疗治疗肿瘤的效果。同时作者在肿瘤细胞凋亡方面对其进行了研究，结果显示，热疗组、化疗组、热化疗组均能诱导细胞凋亡，其凋亡率与对照组进行比较差异均有统计学意义;热化疗组凋亡率与化疗组以及相同温度热疗组相比差异均有统计意义。说明热疗能增强化疗诱导肿瘤细胞凋亡的作用。另有研究显示热疗增强化疗的效果可能还有其他机制：(1)高温破坏了肿瘤细胞的稳定性，增加了细胞膜的通透性，使药物容易进入细胞内，增加细胞内的药物浓度;(2)使细胞膜的功能受损，缺氧、无氧糖酵解进一步增加，导致pH 值降低，酸性环境增加了化疗药物的活性;(3)在有效热度下，对药物产生耐受的热休克蛋白的合成降低，因而阻止热耐受发生，这种情况在丝裂霉素、博来霉素、顺铂等药物试验中已得到证实[10]。是否DNR还通过上述机制增强化疗的效果有待深入研究。
综上所述，热疗能明显增强DNR对白血病KG1a细胞的增殖抑制作用，提高白血病细胞的凋亡率，从而获得单用化疗药物达不到的效果，为难治/复发性白血病的治疗提供一种新的策略。
【参考文献】
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