【关键词】 钙离子通道阻滞剂;阿片类药物;依赖性
阿片类药物依赖属于慢性复发性脑病，即个体尽管明白使用阿片类药物会带来明显的问题，还仍然继续使用，自我用药结果导致了耐受增加、戒断症状和冲动性觅药行为。阿片类药物依赖的治疗已成为医学界关注的热点，大量研究证实钙离子通道阻滞剂能够抑制阿片类药物的戒断症状，现将研究现状做以下综述。
1 钙离子通道概述
Ca2+在体内的分布是极为不均匀的，主要表现为细胞内外Ca2+的分布不均匀和细胞内Ca2+分布的不均匀，静息状态下神经元内的Ca2+浓度始终维持着10-8～10-7mol/L的动态平衡[1]。多数学者认为细胞内Ca2+平衡的破坏是许多外界因素引起神经元生物学功能改变的共同机制[2]。所以细胞内存在着严格的调控机制维持细胞内Ca2+浓度的相对稳定。其中Ca2+通道是调控的主要靶点。
目前已知的Ca2+通道大致分为以下几型[3,4]：①电压门控通道：T型、N型和L型等;②激动剂受体门控Ca2+通道：ATP、N甲基D天冬氨酸均可与相应受体结合，促进Ca2+内流;③机械操纵型Ca2+通道：该型仅见于血管内皮细胞;④质膜上分布的钙泵;⑤IP3受体Ca2+通道;⑥Ryanodine受体Ca2+通道(ryanodine，RYR钙通道)。前两型分布在细胞膜上，⑤、⑥两型分布在内质网和肌浆网上面，而④型在细胞中分布广泛。
2 钙离子信号转导通路
细胞膜上Ca2+通道被激活后，一方面细胞膜内侧的PIP2分解，产生IP3和IP4，并激活IP3受体，引起细胞内钙库的释放;另一方面，配体与受体的结合激活了腺苷酸环化酶(AC)，产生大量的环磷腺苷(cAMP)，激活磷酸激酶A(PKA)使通道蛋白发生磷酸化而开放，这类通道可被配体的竞争性抑制剂所阻。细胞内Ca2+浓度的升高，与胞浆蛋白中的钙调素(CaM)结合，调节许多酶的活性，甚至激活第三信使(如cfos、cjun等)，引起基因转录，诱导蛋白合成，发生相应的细胞生物效应，在神经元内包括神经元生长和长时程记忆等过程。
3 钙离子通道与阿片类药物依赖
研究证实长期使用阿片类药物，细胞内Ca2+浓度增加，其可能的作用机制是细胞外Ca2+的内流和(或)细胞内钙库的激活，释放钙Ca2+入胞浆[5]。阿片类κ受体激动剂 U50488H可使大鼠星形胶质细胞的Ca2+内流显著增加，κ受体的选择性阻断剂norBNI可抑制这一效应。在无钙的Hanks平衡盐缓冲液中，U50488H的效应也能被拮抗。L型电压门控型钙通道的选择性阻断剂硝苯地平 (nifedipine)也能取消U50488H促Ca2+内流作用，L型钙通道的选择性激动剂Bay K8644能够升高细胞内Ca2+浓度的效应也可被硝苯地平完全阻断，这说明L型钙通道是κ阿片受体调控的[6]。κ受体和钙通道耦连的中心环节是兴奋性Gs 蛋白，它能够激活二氢吡啶类敏感的钙通道，而且有实验表明κ受体长期兴奋会使星形胶质细胞的Gs mRNA 数目减少。Smart 等[7]在人类成神经细胞瘤 SHSY5Y细胞中发现阿片类μ受体激动后，不但可以直接兴奋L型钙通道，引起Ca2+内流，而且内流的钙可适度增加细胞内第二信使 IP3 的水平，诱发Ca2+从细胞内钙库进一步释放。去除细胞外的Ca2+或将 SH SY5Y细胞用L型钙通道阻断剂硝苯地平处理，μ受体兴奋后细胞内Ca2+增加的效应也将消失，说明在SHSY5Y细胞中μ型阿片受体调节着L型钙通道的开放状态。另有实验证明阿片类药物依赖的机体中Ca2+通道的密度增加[8]。因此，阿片受体和Ca2+通道之间存在着耦联关系，阿片类可激活G蛋白抑制或促进钙离子的内流。随着阿片类身体依赖性的形成，钙通道的数目增加。
4 钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖
1960年，世界第一个钙离子拮抗剂维拉帕米由Kroll制药公司合成。1966年，德国学者首次提出钙离子拮抗剂(calcium antagonist)的概念，此后又称为钙通道阻滞剂，简称CCB。CCB可以与蛋白受体结合，阻滞钙离子内流，或者减慢钙通道的恢复，使细胞内钙离子水平降低而发挥生物学效应。国内外实验[9，10]从整体和离体水平研究了CCB对阿片类戒断综合征的抑制作用。在小鼠的自然戒断实验中，与吗啡组相比，维拉帕米能显著增加小鼠的体重;硝苯地平可有效抑制体重下降和减少排便量，改善腹泻等戒断症状;地尔硫艹卓可显著减少小鼠的跳跃次数，并可有效抑制前肢颤栗;氟桂嗪可剂量依赖性地抑制纳洛酮催促引起的大鼠体重下降，腹泻发生
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