吉非替尼治疗对化疗耐药的中晚期非小细胞肺癌62例疗效分析

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2005年4月至2007年6月共入组病例62例，均符合下列标准：①组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性NSCLC;②所有患者均接受过以铂类药物为主的化疗方案平均4周期以上化疗，且疗效经CT检查证实为进展;③预计生存期大于3个月;④至少有一个可测量病灶。

　　1.2 治疗方法

　　所有患者均于停用全身性抗癌药物1个月后口服吉非替尼250 mg/d，持续服用直至肿瘤进展或发生不可耐受的毒副反应。每个治疗周期为4周，每个周期结束后都进行复查血常规、生化常规及胸部CT。

　　1.3 毒副反应和疗效评价

　　毒性反应按照世界卫生组织(WHO)抗癌药物毒性反应分为0～Ⅳ度。近期疗效取用RECIST标准：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR为有效率(RR)，CR+PR+SD为疾病控制率(DCR)。且于服药前和服药后4周进行ECOG评分。

　　1.4 统计方法

　　采用SPSS 13.0统计软件进行χ2检验和秩和检验，双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效

　　本组62例患者中CR 2例(3.2%)，PR 16例(25.8%)，SD 38例(61.3%)，PD 6例(9.7%)，总有效率(RR)为29.0%(18/62)，临床受益率为90.3%(56/62)，疗效评价显示，腺癌的有效率显著高于鳞癌(P=0.026)。患者性别、年龄、分期、ECOG和吸烟史对疗效无显著影响(表1)。表1 62例可评价疗效NSCLC患者的临床特征及疗效(略)

　　2.3 毒副作用

　　本组非血液学毒性多为Ⅰ、Ⅱ度，最常见为皮肤毒性，包括皮疹、皮肤干燥、瘙痒等，发生率为45.2%(28/62)，多在治疗2周内出现，皮疹多无需特殊处理。其次副反应为腹泻(22.6%)、胃部不适、ALT升高等，均为轻度，无一例发生肺间质纤维化。全组未见明显血液学毒性。

　　3 讨论

　　肺癌是世界上恶性肿瘤死亡的首要原因，约占全部癌症死亡人数的29%，且发病率和病死率呈上升趋势。以铂剂为基础的一线方案及标准的二线泰索帝治疗方案，虽可使部分晚期的NSCLC患者得到缓解，但总治愈率不足10%，其主要原因是80%的肺癌患者就诊时已属于晚期。二线失败后尚无有效的三线治疗。

　　对于晚期难治性肺癌病例，全身化疗还不能有效地治愈这些患者。靶向治疗为化疗失败的晚期NSCLC患者带来了希望。吉非替尼是第1个被日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC的分子靶向药物。随着对表皮生长因子受体(EGFR)研究的深入，人们发现EGFR属于erbB酪氨酸激酶受体家族成员之一，其活性与肿瘤细胞的增殖、新生血管的形成、肿瘤侵袭及远处转移密切相关[1]。erbB家族包括4个密切相关的细胞膜受体，这些受体都是跨膜糖蛋白。当表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)等配体与EGFR的胞外结合部结合后，EGFR即被激活[2]。随后，受体固有的蛋白质酪氨酸激酶被激活，导致有丝分裂信号的传递和其他细胞代谢活动的发生。EGFR-TK抑制剂吉非替尼是与ATP竞争性结合的小分子，作用靶点为酪氨酸激酶区域的ATP结合位点，通过选择抑制ATP与受体酪氨酸激酶的结合，从而抑制酪氨酸激酶的活性，阻断EGFR的信号传导，达到治疗目的。多个临床研究表明，吉非替尼对于女性、腺癌和非吸烟患者的疗效好[3-4]，并且亚洲患者的疗效显著高于欧洲白种人[5-6]。这是因为东方人、腺癌和非吸烟患者的EGFR基因酪氨酸激酶决定域的突变率高于西方人、非腺癌和吸烟患者[7]。

　　本组Ⅳ期患者占77.4%，并经过≥2个以上失败的化疗方案，并且46.8%的患者ECOG为2～4分。说明多数患者的病期晚、既往治疗多、一般状况差。即使在这样的临床背景下，吉非替尼的有效率仍达29.0%，临床受益率可达90.3%。

　　国内外的临床研究证实[8、9]，吉非替尼作为二、三线治疗方案的有效率可达15%～20%，毒副作用小，近40%患者的肿瘤相关症状得到明显改善，这是传统的化疗药物难以比拟的。这说明吉非替尼作为二线及二线以上方案，即使对于分期晚、一般

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