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常用抗生素在动物及人胆汁中的浓度分布和药效学研究 |
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生素浓度的意义
目前抗生素的血药代谢变化规律是指导临床用药的主要依据，但是血药浓度很高的抗生素可能在靶组织器官或感染灶因穿透力有限而未能达到有效治疗浓度［8］。本研究根据抗生素对胆道致病菌的敏感性、毒副作用、效价关系等选取了常用抗生素中1～2种敏感性好且毒副作用小的药物进行胆汁药物排泄药动学的动物实验。结果显示，6种抗生素在家兔胆汁中均达到并超过有效杀菌浓度，但各项药动学参数差异较大。哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松具有很高的胆汁药物浓度，其8 h浓度也较高。而美罗培南、左氧氟沙星、甲硝唑的浓度相对较低，峰浓度均在100 μg/ml以下。
根据家兔胆汁药动学结果，在临床研究待测抗生素时继续保留了哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦和头孢曲松，并对动物实验中未研究的β内酰胺酶抑制剂他唑巴坦、舒巴坦进行测定。喹诺酮类药物是治疗胆道感染的一类重要抗生素，根据动物实验结果并结合文献，改用环丙沙星和莫西沙星进行手术患者胆汁浓度的临床研究。结果显示，头孢哌酮、哌拉西林、头孢曲松胆药浓度最高，环丙沙星最低。复合抗生素中他唑巴坦和舒巴坦胆汁平均浓度分别为16.69和14.76 μg/ml。β内酰胺酶抑制剂只需在组织中达到一定的浓度，就可显著增强β内酰胺类抗生素的杀菌活性，故复合抗生素中哌拉西林和头孢哌酮在胆汁中的浓度决定其杀菌效果［9-10］报道。莫西沙星、环丙沙星浓度尽管较低，仍远超过其有效杀菌浓度。本实验的体外抗菌活性结果显示：美罗培南和莫西沙星对胆道细菌的抗菌活性最强，对革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌的MIC最小。哌拉西林和头孢哌酮的抗菌活性最差，大部分革兰阳性和革兰阴性细菌对其耐药。而增加β内酰胺酶抑制剂后的哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的抗菌活性显著增强，MIC90明显降低，对铜绿假单孢菌的敏感性也大大提高。实验结果也显示，除他唑巴坦在胆总管和胆囊中浓度较相近外，其他药物的胆总管胆汁药物浓度均在胆囊胆汁药物浓度2～3倍以上。这可能与手术前患者禁食、胆囊充盈，以及经胆道排泄的抗生素在胆汁中通过肝外胆管较难进入已充盈的胆囊有关。
3.2 胆道感染抗生素的选择
抗生素的药动学/药效学(PK/PD)研究显示，药物的杀菌作用取决于浓度(C)和MIC。目前杀菌指数(C/MIC)是用于评价抗生素杀菌作用的最重要PK/PD参数之一。抗生素在胆汁中其MIC的药物浓度越高，有效作用时间越长，该药杀菌效力就越强。判断抗生素的杀菌效力时，一般认为杀菌指数达到4，即药物浓度相当4倍MIC90，即有较好的抗菌效果［6，11］。本研究表明，由于胆道细菌对哌拉西林、头孢哌酮普遍耐药，抗菌活性相当差，故杀菌指数很小。而胆汁中头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的杀菌指数最大，对大部分胆道感染致病菌均可形成MIC90 10倍以上的浓度，其胆总管胆汁和胆囊胆汁浓度对最主要致病菌大肠埃希菌的杀菌指数分别高达70.47倍、21.24倍和43.80倍、17.48倍，可作为胆道感染的首选药物。增加β内酰胺酶抑制剂后的复合抗生素的杀菌指数较其单一制剂增加可达20倍，β内酰胺酶抑制剂对β内酰胺酶水解的抑制作用使抗生素的杀菌效力显著增强。
头孢曲松在胆汁中的浓度也很高，但由于对细菌的MIC90普遍较高，故杀菌指数并不太高；相反莫西沙星的胆汁药物浓度较低，但其对致病菌十分敏感，MIC90很低，对大肠埃希菌的MIC90仅0.5 μg/ml，因而杀菌指数较大。环丙沙星由于胆汁浓度和抗菌活性均一般，故杀菌指数不大。但由于喹诺酮类抗生素具有较长的抗生素后效应，达4 h左右，这一特性可能是文献报道其临床疗效较好的一个重要原因［12］。
综上所述，家兔胆汁排泄药动学结果显示6种抗生素在兔胆汁中均达到并超过有效杀菌浓度，哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松胆汁药物浓度很高。进一步的临床研究结果显示哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦、莫西沙星在胆汁中杀菌效力最强。头孢曲松和环丙沙星次之。因此，肝胆系统感染时经验用药可首选哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦或莫西沙星；同时根据药敏结果和抗生素对致病菌的抗菌活性并结合临床调整使用杀菌效力强的抗生素。
【参考文献】
［1］ Westphal J F, Brogard J M. Biliary tract infections—a guide to drug treatment. Drugs,1999,57(1):81-91.
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