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常用抗生素在动物及人胆汁中的浓度分布和药效学研究 |
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种菌量为104菌落形成数(CFU)/点。链球菌接种于含5%脱纤维羊血MH培养基，均置35 ℃温室孵育18～24 h观察结果。每次药敏测定时分别设大肠埃希菌ATCC25922,金葡菌ATCC29213,铜绿假单胞菌ATCC27853，肠球菌ATCC29212等标准菌株为质控菌。药敏结果按2003年美国国家临床实验室标准委员会标准判读［5］。
(4)抗生素的杀菌指数：根据各抗生素在胆汁中的浓度和该药对致病菌的药敏(MIC90)测定结果，分别计算各抗生素平均浓度C和该药对不同细菌MIC90的比值(杀菌指数，C/MIC90)。
2 结果
2.1 动物实验结果
哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松具有很高的胆汁药物浓度，均>1 000 μg/ml；其8 h浓度仍较高。而美罗培南、左氧氟沙星、甲硝唑的浓度相对较低，峰浓度均在100 μg/ml以下；左氧氟沙星、甲硝唑的8 h药物浓度更低，美罗培南的消除速度最快，2 h胆汁药物浓度很低，3 h胆汁中不能检出药物。抗生素的胆汁药物浓度时间数据的药动学拟合结果显示，哌拉西林、头孢哌酮、美罗培南、甲硝唑在家兔胆汁中呈一房室模型，头孢曲松、左氧氟沙星为二房室模型。
2.2 临床研究结果
2.2.1 安全性评价：各组患者除1例应用莫西沙星过程中出现注射血管周围轻度充血，无特殊处理，静脉滴注结束后30min自动消退。所有患者用药中和用药后皮肤、瞳孔、心电图、心率、呼吸、血压和尿量等各项体征和辅助检查均无异常。
2.2.2 抗生素在胆道手术患者胆汁中的浓度分布：结果显示不同抗生素在胆汁中浓度有较大差异。头孢哌酮、哌拉西林、头孢曲松在胆总管和胆囊胆汁中具有较高的药物浓度。他唑巴坦、舒巴坦和环丙沙星、莫西沙星在胆汁中的浓度均不高。见表1。
2.2.3 抗生素对胆道感染常见致病菌的体外抗菌活性
(1)抗生素对革兰阴性杆菌的抗菌活性：哌拉西林和头孢哌酮对胆道革兰阴性杆菌普遍耐药，MIC90大部分均不少于128 μg/ml。在增加β内酰胺酶抑制剂他唑巴坦和舒巴坦后，哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的抗菌活性显著增强，MIC90均大部分降到16 μg/ml以下，对铜绿假单孢菌的MIC90也不超过64 μg/ml。美罗培南和莫西沙星对细菌的抗菌活性最强，对大肠埃希菌的MIC90分别为0.25和0.5 μg/ml。见表2。
(2)抗生素对胆道革兰阳性球菌的抗菌活性：在增加β内酰胺酶抑制剂后，复合制剂哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的抗菌活性均显著增强。美罗培南、左氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星均有较强的抗菌力。见表3。
2.2.4 抗生素对胆道感染常见致病菌的杀菌指数：8种抗生素对胆道感染常见致病细菌均达到有效杀菌浓度，但杀菌效力悬殊很大。哌拉西林杀菌指数最小，头孢哌酮也较小。增加β内酰胺酶抑制剂后的复合抗生素哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦的杀菌指数最大，莫西沙星次之，头孢曲松和环丙沙星居中。见表4、5。表1 胆道手术患者注射抗生素后胆汁药物浓度表2 抗生素对临床胆汁分离的革兰阴性杆菌的MIC90值表3 抗生素对临床胆汁分离的革兰阳性球菌的MIC90值表4 抗生素对临床胆汁分离的革兰阴性杆菌的杀菌指数注：β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂的合剂对细菌的MIC90值均以所含的β内酰胺类抗生素计表5 抗生素对临床胆汁分离的革兰阳性球菌的杀菌指数注：β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂的合剂对细菌的MIC90值均以所含的β内酰胺类抗生素计
3 讨论
感染性疾病行抗菌治疗的最终目的是根除特定感染部位的微生物致病菌，所选用的抗生素必须对感染灶有较强的穿透力，并能在病灶中达到和维持较高的药物浓度。而药物浓度高低和有效与否，是由药物对病原菌的抗菌活性决定的。因此胆道感染时抗生素在胆汁中的浓度及其对胆道致病菌的抗菌活性是决定疗效的两个最重要因素［6-7］。
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