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局部缓释药丸防治开放性骨折感染的实验研究 |
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ate, PMMA)药丸置入骨折部,在临床上取得了良好的防治感染效果［1］。Rethman则用聚乙烯酸/聚乳酸共聚物(polyglycolic acid/polylactic acid copolymer)承载抗生素治疗鼠股骨干骨折合并金葡菌感染,亦获成功［2］。笔者用磷酸三钙承载广谱抗生素环丙沙星制成磷酸三钙/环丙沙星缓释药丸(tricalciurm phosphate/ciprofloxacine delivervy capsule, TCDC),并对其体内、外的释药情况进行了研究。
材料与方法
一、TCDC的制备
分析纯CaHPO4.2H2O和CaCO3粉末按一定比例充分混匀后,常压下升温致960℃,保温2小时再冷却成TCDC原料粉备用。选择以P2O5-CaO为主要成份的低融点玻璃为高温粘结剂,以重量比为1∶6～7的比例与TCDC原料粉充分混匀、烘干,再加入40%左右溶融的石蜡作为成孔剂,充分拌合后,注入药囊模具成型,药丸分中空圆柱状主体和尾盖两部分(图1)。药丸内径2mm、长8mm、壁厚1mm。将成型后的坯体放入高温炉内埋烧,排蜡和烧成一次完成。排蜡在200℃～500℃间进行,烧成温度为900℃,在900℃保温2小时后随炉冷却,将烧成的药丸装载8mg盐酸环丙沙星药粉,并用α-磷酸三钙骨水泥(α-TCP)将尾盖与主体封合在一起。
图1 TCDC药丸分中空圆柱状主体与尾盖两部分,装药后用α-TCP骨水泥封合在一起
二、体外抑菌实验
将160℃高温消毒2小时的TCDC3粒,在无菌操作下分别置于接种有金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌的琼脂培养基中央;另用160℃高温消毒2小时未装药的TCP空药丸,亦分别置于接种有上述3种细菌的培养基中央作为对照。实验组及对照组培养基均置于37℃温箱。24小时后记录抑菌情况。72小时后将所有TCDC及TCP空药丸重新转入新的接种有相应菌种的培养基中,置37℃温箱,继续观察抑菌情况,如此反复转培17次,共观察57天。上述所有标准菌种为同济医科大学附属协和医院检验科提供。
三、体内释药实验
1.同济医科大学动物中心提供的大耳白兔8只(雌兔5只、雄兔3只),体重2～2.5kg。846合剂肌肉麻醉后,于无菌条件下手术暴露双侧股骨大转子,每侧钻两个直径4mm,深6～7mm的骨腔,两腔相距约2mm,每个骨腔植入TCDC1粒。TCDC约3/4植入骨腔内,约1/4留于腔外用肌肉组织包裹。每侧股骨转子区植入TCDC2粒,双侧共4粒。植入后1、2、3、4、5、7、9、12天从兔耳缘静脉采血2ml,并于第9、16、23、30天分别处死兔2只。处死前耳缘静脉采血2ml,处死后取紧邻植入体的骨和肌肉各500～700mg。用日本岛津公司产HPLC-Ⅰ型高效液相色谱仪检测血及组织中环丙沙星浓度。
2.将植入兔股骨转子区30天后的TCDC取出,置入接种有金葡菌的琼脂培养基中央,37℃温箱培养24小时后观察抑菌情况。
结 果
一、扫描电镜观察TCP载体材料的横断面形貌
图2可见载体壁具有分布均匀的连通气孔。图3可见清晰的连通气孔。孔壁晶体发育不均匀,多为不规则形。测量气孔孔径一般在30μm左右。
图2 TCDC壁具有分布均匀的连通气孔,药物微粒通过
这些微孔缓慢释出 SEM ×1000
图3 TCDC壁中,孔壁晶体发育不均,多不规则,
测量孔径一般在30μm左右 SEM ×5000
二、体外抑菌实验结果
实验组TCDC有明显抑菌圈,对照组TCP载体材料无抑菌作用,每种细菌的抑菌圈在第1～4次转培过程中逐渐缩小,以后大小无明显变化。绿脓杆菌抑菌圈变化最大,直径从5.8cm逐渐降至3.6cm,持续一段时间后,约在第27天抑菌能力明显下降,抑菌圈直径仅1.4cm,第30天后抑菌圈不明显。金葡菌及大肠杆菌抑菌圈直径分别从4.0cm及4.6cm降至2.6cm及3.6cm,直至51天后,抑菌圈直径仍能维持在2.4cm及3.5cm左右。
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