近年来，胰腺癌发病率呈逐年上升趋势。该病具有起病隐匿、恶性程度高、预后差、生存率低等特点，临床表现缺乏特征性，故诊断及治疗都极为困难。平均生存期2～3月，1年生存率为8%，5年生存率仅为1%～3%[10]。胰腺癌发生发展的机制尚不清楚，可能是多种因素长期作用的结果。
氧是机体新陈代谢和维持生存的重要因素之一。在某些生理或病理情况下，整体或局部低氧能引起机体或细胞产生一系列适应性反应，以维持氧稳态,其中HIF1发挥着主导作用。实体瘤总是不同程度的存在着缺氧现象，这提示着HIF1是肿瘤缺氧调控的一个重要环节。HIF1是SEMENZA等[11]于1992年在低氧诱导的肝细胞癌细胞株Hep3B细胞的核提取物中发现的一种蛋白质，它能与人促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)基因3′端增强子的寡核苷酸序列特异性结合，并促进EPO转录，首次将其命名为HIF1。研究发现[2]：除啮齿类动物外，缺氧条件下HIF1的调节性亚基HIF1α在mRNA转录水平上并没有显著性变化，而是经过阻滞蛋白酶体通路活性，本应降解掉的HIF1α蛋白堆积，进而影响下游各个基因的表达，这一点与我们的研究结果是相符的。随着缺氧时间的推移，HIF1α蛋白表达丰度也在升高，其下游调控的基因VEGF、CXCR4、5LOX和COX2在mRNA和蛋白水平具有不同程度升高。可见缺氧影响下，HIF1α作为氧稳态枢纽，促进了胰腺癌的侵袭性升高。
NFκB是一种分布和作用都很广泛的核转录因子，通常以p65/p50形式存在。正常情况下，由p65/p50异二聚体，与抑制性IκB结合成三聚体，处于无活性状态。当细胞受生长因子、致癌物和缺氧刺激时IκB泛素化继而被蛋白酶水解，活化的p65/p50进入细胞核，与结合位点结合，启动相关基因转录。多种恶性肿瘤包括胰腺癌、白血病、淋巴瘤都有NFκB的激活，该因子在肿瘤的生长、细胞凋亡方面发挥关键作用[45]。缺氧状态下细胞通过PI3K/AKt/mTOR及Ras/Raf/MAPK通路上调HIF1α的表达[3]，并通过PI3K/AKt/NFκB上调NFκB的表达[5]，进而影响下游因子，达到维持自身氧稳态的作用。我们推测或许NFκB和HIF1α有可能是交互作用的。为了验证这个假想，我们使用PDTC、siHIF1α及缺氧诱导12h三种因素处理细胞后发现：PDTC和siHIF1α单用均能抑制缺氧所造成的侵袭转移相关基因的表达升高，而PDTC甚至可以影响HIF1α的表达。由此可以推测，NFκB有可能是HIF1α的上游调控因素。
综上所述，基于本实验结果我们可以推测：缺氧状态下，HIF1α与NFκB通路共同参与氧稳态调控，并且促进了肿瘤进展。除PI3K/AKt/mTOR及Ras/Raf/MAPK两条经典通路外，HIF1α还可能直接受PI3K/AKt/NFκB通路的调控。这些为未来临床用药、治疗靶点的选择以及进一步实验研究提供了一定的理论依据。
【参考文献】
[1]王伟，金建光，秦兆寅. 康莱特联合5Fu治疗人胰腺癌PC3裸鼠皮下移植瘤的实验研究 [J]. 西安交通大学学报：医学版, 2005, 10(26):473476.
[2]SARWAT AM, ALSALAM S. Expression of HIF1, galectin3, cox2 and Wilms tumor1 protein in multiple schwannomas of the conus medullaris [J]. Neurooncol, 2008, 9(2):11811190.
[3]SIMIANTONAKI N, TAXEIDIS M, JAYASINGHE C, et al. Hypoxiainducible factor 1 alpha expression increases during colorectal carcinogenesis and tumor progression [J]. BMC Cancer, 2008, 8(1):320.
[4]KASPERCZYK H, BAUMANN B, DEBATIN KM, et al. Characterization of sonic hedgehog as a novel NFκB target gene that promotes NFκBmediated apoptosis resistance and tumor growth in vivo [J]. FASEB，20
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