苦参碱抑制肿瘤细胞生长作用的研究进展

　　【关键词】 苦参碱 抑制肿 瘤细胞 生长

　　苦参碱(matrine, MAT)是传统中药苦参所含的主要生物碱之一，发现于苦豆子根部，属于四环的喹嗪啶类，分子骨架为2个喹嗪啶环的杂体[1]，化学式为C15H24N2O，分子量是248.36。MAT具有多种药理学作用，例如：抗菌消炎、解热镇痛、祛痰平喘、强心利尿、抗心率失常、抗肝纤维化、防治肝炎、抗肿瘤等。

　　癌症是严重危害人类健康的疾病，经过几代医务工作者努力，虽然可以通过化疗暂时控制肿瘤的生长，但是现有的化学药物毒副作用较大，给患者造成了极大负担。因此，具有抗肿瘤作用、毒副作用较小的药物—MAT，成为了目前的研究热点。本文将近期MAT抑制肿瘤细胞增殖及诱导肿瘤细胞凋亡的研究情况，做进一步阐述。

　　1 苦参碱的抑制肿瘤细胞增殖作用

　　MAT可以有效抑制肿瘤细胞增殖。经MTT法证实，随MAT浓度0～0.5 mg·mL-1倍增，人大肠癌HT29细胞的增殖抑制率逐渐上升，在0.5 mg·mL-1时达到最大值为(86.69±2.38)%，IC50的MAT浓度为0.23 mg·mL-1;在1.0 mg·mL-1时增殖抑制率略有降低，表明在一定浓度范围内MAT对HT29细胞增殖抑制呈量-效关系[2]。增殖细胞抗原(PCNA)是DNA合成过程中的必需物质DNA多聚酶δ的辅助因子，其表达下降可抑制肿瘤细胞的增殖[3]，甲胎蛋白(AFP)同样具有促进肿瘤细胞增殖的作用。有实验表明，MAT可以使AFP、PCNA、分裂指数降低，从而抑制K562细胞的增殖，用直接杀伤的方式来影响K562细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增殖[4]。

　　细胞增殖与细胞周期密切相关，正常细胞周期主要由G1、S、G2和M期组成，G0期是暂时脱离细胞周期不进行增殖的时期。G1-S相和G2-M相转换处各有一个节点，通过对这两个节点的控制可调控细胞周期的进程，使不同的细胞周期事件在时间和空间上相互协调。因此，抑制细胞周期的正常转换，可以阻止细胞有丝分裂，抑制细胞增殖。马岭娣等[5]通过流式细胞仪实验显示：0.5、1.0、1.5 mg·mL-1 浓度的MAT对腹水型小鼠肝癌H22细胞作用48 h后G0/G1期细胞增多，S期和G2/M期细胞减少，作用有剂量依赖性，能使肿瘤细胞阻滞于G2/M期，抑制H22细胞增殖。也有人认为，MAT作用A549细胞作用后阻滞是发生在S/G2期[6]。还有实验结果指出，随着MAT药物浓度的增加，胶质瘤细胞株C6的细胞周期中G0/G1期的比例逐渐增加，S期的比例逐渐减小，阻滞应该发生在G1/S期，并且细胞增殖与原癌基因C-myc的表达相关[7]。

　　细胞周期的相关基因可以有效调节周期进程。有学者报道，MAT作用HepG2细胞后，细胞周期正调控因子CyclinD1表达减弱;负调控因子p53、Rb、p21、p27、p16表达增强，它们共同影响HepG2细胞周期的进程，抑制细胞增殖，并启动细胞分化、凋亡的机制，最终使肿瘤细胞灭亡[8]。在周期相关基因的研究中, 张永清等[9]实验结果显示：经MAT诱导后K562细胞111个周期相关基因中，有CCNB1，cyclin D1，PCNA，TFDP1等15个基因表达显著下调;CDKN2D，E2F5等5个基因表达上调，表明MAT可以通过调节周期相关基因的表达来调控肿瘤细胞增殖。另有实验在MAT作用HT29细胞后，采用基因芯片检测出，cyclin A2、cyclin B1、CDC2、PCNA、PLK1等与细胞周期和增殖相关的基因[2]210-214。除了细胞周期相关基因，还可以通过调控多种肿瘤细胞相关基因，来控制增殖。IL-6可以通过活化STAT1、STAT3、STAT5等来调控细胞增殖和分化的信号通路，将信号向细胞内转导。SORT1，它属于一个新的受体家族，存在于内质网和高尔基体中，在所有的肿瘤细胞中都有表达，能刺激细胞生长。RPA40与TIF-1A为DNA结合、转录相关因子，它们的表达与DNA的复制与转录有关。CLN3基因是在神经元蜡样脂褐质沉积症中发现的，能与DNA结合区域结合，具有激活转录的作用。张彦等[10]研究表明：MAT能使K562细胞IL-6和STAT3基因的表达下降，抑制SORT1表达，使RPA40、TIF-1A的表达下降，阻抑CLN3基因，该研究提示MAT通过改变多个与细胞增殖相关的基因表达，抑制K562细胞增殖。

　　2 苦参碱的诱导肿瘤细胞凋亡作用

　　细胞凋亡在肿瘤的发生、发展及抗肿瘤药物治疗中起着重要作用,已成为当前肿瘤研究的热点之一[11]。凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的

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