中枢神经系统内大分子物质淋巴引流途径及其意义的研究

　　【关键词】 中枢神经系统 淋巴引流 淋巴滞留性脑病

　　传统解剖学观念认为，中枢神经系统(central nervous system,CNS)内不存在衬附内皮细胞的淋巴管及淋巴引流，脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)主要经蛛网膜绒毛回流到血液中, 该观点延续了一个多世纪。直到20世纪60年代，动物实验和临床研究发现颈部淋巴回流障碍可导致脑组织形态学、生理功能及行为异常后[1]，CNS淋巴引流的重要性始为人们所关注。随后有更多定量研究的结果显示颅外淋巴管在CSF引流中所起的作用可能比蛛网膜绒毛更为重要[2]。近年来，CNS淋巴引流的研究成为国内外研究的热点课题之一，许多学者对CNS淋巴引流途径、引流的量、生理和病理意义等方面进行了广泛深入的研究，并取得了突破性进展。现就该领域的最新研究进展作一综述。

　　1 中枢神经系统淋巴引流研究概况

　　1875年Quincke将示踪剂注射于动物蛛网膜下腔(subarachnoid space,SAS)，首次发现示踪剂沿着脑、脊神经根周围的SAS间隙进入颅外淋巴系统。1914年Weed将柏林兰注射于动物的SAS，结果发现柏林兰沿嗅丝周围的SAS间隙进入鼻腔粘膜，首次证实了SAS与鼻腔粘膜之间的联系，并在嗅神经分布的鼻粘膜内发现了毛细淋巴管。Johnston等[3]又证实在人类、灵长类及其他哺乳类动物的CSF与鼻淋巴管之间均存在联系。Yamada等[4]将放射性同位素标记的人血清白蛋白(RISA)注入兔脑组织的不同部位，在兔颈部淋巴结发现了大量RISA。近年来又发现CNS与颅外淋巴系统的联系通路是双向的。2005年Gao等[5]发现注入兔大脑皮层的示踪剂可出现于颈深淋巴结，同时注入颈淋巴结的示踪剂也可出现于脑组织和CSF中。上述实验充分证明了CNS与颅外淋巴系统之间存在联系及CNS淋巴引流途径的存在。

　　2 CNS淋巴引流途径

　　综合各种实验结果，CNS内的“淋巴液”主要经两条途径引流入颅外淋巴系统。

　　2.1 神经周围淋巴管途径

　　2.1.1 脑实质内“淋巴液”向CSF中的转运 脑实质中的“淋巴液”通过两种形式引流到CSF：(1) 血管周围间隙(perivascular space,PVS)和软脑膜淋巴孔途径：大脑灰质中的淋巴液首先进入毛细血管周围的Virchow - Robin间隙，然后沿各级动脉血管周围间隙流动，最后穿过软脑膜淋巴孔进入SAS，汇入CSF[6，7]。Li等[8]1996年用扫描电镜首次发现了人类脑膜淋巴孔。该孔位于脑膜间皮细胞之间，呈圆形或卵圆形，直径在0.33～2.98μm之间，散在或簇状分布，是脑膜上的一种固有结构。脑膜淋巴孔可能是脑的前淋巴管系统的一个重要组成部分，软脑膜淋巴孔可能在脑内淋巴向CSF转运中起重要作用。(2) 细胞外间隙(extracellular space,ECS)途径：实验研究发现注入大鼠脑白质中的示踪剂并不是如灰质中那样选择性地分布于血管周围间隙,而是呈弥散性分布,提示白质中“淋巴”可能通过扩散机制沿细胞外间隙(即神经纤维束间隙)弥散，经室管膜上皮转运到脑室系统，继而引流到SAS，汇入CSF[6]。

　　2.1.2 CSF的淋巴引流—神经周围淋巴管和硬脑膜淋巴孔途径 进入CSF中的“淋巴液”除经蛛网膜粒吸收外，蛋白质等大分子物质主要经脑神经及脊神经根周围的SAS，进入相应神经根周围淋巴管,继而引流到颅外淋巴系统[9]。近年来超微结构研究提示脑、脊神经鞘间隙周围的结缔组织中存在毛细淋巴管。液体和大分子物质可经神经鞘间隙进入毛细淋巴管。正常颅内压下该路径为：CSF中的“淋巴”沿SAS内的嗅神经、视神经、前庭蜗神经及其它脑、脊神经根周围的毛细淋巴管进入硬膜外疏松结缔组织，然后分别到达鼻腔粘膜、眶组织、中耳等处的毛细淋巴管，汇入颈部淋巴管及全身淋巴系统[10]。该途径谓之“神经周围淋巴管”(perineuro-lymphatics)途径。

　　实验研究发现SAS中的示踪剂可快速出现于鼻腔筛板粘膜[11], 提示在SAS与颅外淋巴系统之间存在另一直捷快速的通道。Li等[8]首次发现人类硬脑膜上亦存在淋巴孔，该孔有可能是介于SAS与颅外淋巴系统之间的直捷通道——“硬脑膜淋巴孔途径”，在CSF的淋巴引流中起重要作用。

　　2.2 血管周围的淋巴管前淋巴系统途径

　　脑内淋巴管前淋巴系统(prelymphatic-lymphatic system)是由位于脑血管外膜中的一些连续的组织间隙(即血管周围间隙)所构成。该系统起始于脑毛细血

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