肿瘤细胞周期中Cyclin E的失调节

　　2 Cyclin E失调节及与肿瘤发生的关系

　　虽然cyclin E及CDK2在细胞周期中的作用已经没有以往认为的那样举足轻重，而且曾经认为cyclin E的过度表达加速细胞周期，异常提高的细胞增殖能力而造成肿瘤发生的观点已经改变，但是cyclin E还是与多种肿瘤的发生与进展相关联。由于Cyclin E在恶性肿瘤细胞中经常存在着失调节，并且这种失调节往往与肿瘤的侵袭性和不良的预后相关[6]，目前认为其可能通过提高杂合子缺失(loss of heterozygosity，LOH)的程度而导致的CIN[7]来促进肿瘤发生。下面就Cyclin E失调节的机制以及Cyclin E失调节导致CIN的机理这两方面进行讨论。

　　2.1 Cyclin E失调节的机制

　　Cyclin E由cyclin基因表达合成，其调节主要受基因转录水平影响，而它的降解是通过泛素-蛋白酶(ubiquitin-proteasome)途径[8]。所以，除去极小一部分cyclin E基因突变的可能，它的胞内积累有可能是合成的增加，也可能是降解的减少，或者是转运机制的差错[9]。由于cyclin E的失调节通常并没有同时发生cyclin E mRNA转录的失调节[10]，这使得许多研究指向了cyclin E turnover(cyclin E转换)，把它作为Cyclin E失调节时肿瘤细胞的受损机制。cyclin E turnover是与其磷酸化相关联的，现在认为是由SCF[8](Skp1-Cull-F-box，泛素-蛋白酶)对cyclin E的泛素化起作用。这类合成酶由四个亚单位组成：(1)支架蛋白Cul1/Cdc53;(2)起催化作用的环指蛋白Roc1/Rbx1;(3)多种底物结合蛋白F-box proteins;(4) 连接F-box proteins与Cul1/Cdc53的衔接蛋白Skp1。由基因hCdc4/Fbw7编码F-box proteins可以与磷酸化的cyclin E相结合，同时，携带hCdc4/Fbw7基因的SCF复合物(SCFCdc4)可以有效的泛素化cyclin E[8,11]。试验证实hCdc4/Fbw7功能是细胞周期中cyclin E水平调节的必要条件，而hCdc4/Fbw7功能的缺失足以导致cyclin E的失调节[12，13]。由此可以得出hCdc4/Fbw7变异可能是cyclin E的失调节的重要机制。然而，hCdc4/Fbw7变异也并不必然造成肿瘤生成，就近期的实验鼠模型中的研究表明hCdc4/Fbw7可能是一种非单一有效性的肿瘤抑制基因(haploinsufficient tumour suppressor gene)[14]，这似乎可以解释为何其基因位点4q32有较高的LOH率,而无对应的高肿瘤发生率。

　　2.2 Cyclin E失调节导致CIN的机制

　　基于组织培养的试验观察指出由cyclin E介导的肿瘤抑制基因的LOH程度增加而导致的CIN可能促进肿瘤发生[7]。在动物模型中，通过促进肿瘤抑制基因位点的LOH，cyclin E的失调节能够介导肿瘤的发生。cyclin E的失调节导致CIN可以有以下几种机制：(1)由于cyclin E在G1早期的表达和有丝分裂期的持续表达干扰了复制前体复合物的装配，可以减少活性复制起点的数目，增加复制子的长度，容易导致复制叉的停顿和DNA双链的断裂,于是出现了受损的DNA复制物[15]，因为，通常为了复制前体复合物在DNA上的装配, cyclin E-CDK2激活物，在细胞周期的G1早期，需要被减量调节[16]，复制前体复合物与cyclin E-CDK2激活物的关联是确保体细胞基因组在一个细胞周期内只被复制一次的保护机制;(2)DNA复制数目的减少可以影响染色体的浓缩和姐妹染色体的内聚，因为，这些过程都是在复制叉上与DNA合成同时进行的;(3)DNA复制速率的减慢可以引起染色体的不完全复制，在细胞进入有丝分裂期时，导致染色体的不分离现象和最终形成的异常染色体组，不完全的DNA复制物可以导致染色体丢失，真核细胞的检查点机制可阻止此类突变，但由于较低的和有限的效率，此检查只起了部分的作用而导致失败;(4)cyclin E的失调节也可以直接影响进入S期的检查点机制，干扰有丝分裂，虽然cyclin E的失调节使培养细胞加速通过G1期，但却代偿性的使分裂中期向分裂后期过渡的时限延长，很大一部分这种存在有丝分裂而没有分离染色体组的细胞，导致过量的中心体和多倍体的出现，

上一页  [1] [2] [3] [4] 下一页