列腺癌的发生起重要作用,目前仍未完全清楚,尚需进一步深入研究。
3 常见的前列腺癌基因的激活和/或抑癌基因的失活或缺失
3.1 癌基因 癌基因是指能导致细胞恶性转化的核酸片段,它在细胞的正常生长、分化中起重要作用。与前列腺癌的发生发展密切相关的癌基因主要有以下几种。
3.1.1 bcl2基因 bcl2原癌基因定位于人染色体18q21[15 ],其特点是通过抑制细胞的程序性死亡,其过度表达,从而延长细胞的寿命,使细胞的数量增多, 基因变异的可能性增加, 有助于肿瘤的发生[16]。bax是Bcl2家族的一员,能促进细胞死亡,它与Bcl2的相互作用对调节细胞凋亡途径也是必要的。Steiner等[15]对大量前列腺组织进行免疫组化分析发现,正常成年人前列腺分泌上皮细胞不表达bcl2蛋白,但在一些未经治疗的前列腺癌的患者标本中发现有bcl2的高表达,表明bcl2可能与前列腺癌的形成有关。通过免疫组化研究发现,原癌基因bcl2只在前列腺基底内皮细胞(basal epithelial cells)中有低水平的表达,而在不同分期的前列腺癌及经激素治疗后转移的前列腺癌组织中则有高水平广泛的表达,其表达水平与癌细胞的分化程度相关,分化越低的前列腺癌表达越高[17 ]。应用Bcl2反义寡聚核苷酸基因治疗前列腺癌的临床试验已取得初步疗效[18]。
3.1.2 HER2/neu基因 HER2/ neu基因位于染色体17q11. 2～12 ,HER2/neu是表皮生长因子受体(EGFR)家族中的一员,其主要在人胚胎发育中表达,而成年人组织中表达微量。初步认为,HER2/neu的过表达可以通过交叉激活(transactivation) AR而引起肿瘤。HER2/neu蛋白活化需自身二聚体化或与其他EGFR家族成员二聚体化。Sawyers发现HER2与它的家族成员HER3相互作用并形成二聚体是影响AR功能的关键。研究人员试图发现检测前列腺癌患者肿瘤内HER2/HER3二聚体数量的方法，使HER2/HER3二聚体阳性患者接受抗HER2/neu疗法。HER2/neu抑制剂omnitarg治疗前列腺癌的二期临床试验正在进行中,并已取得初步疗效[8]。HER2/neu的人工过表达使前列腺癌从雄激素依赖型转变为雄激素非依赖性。
3.1.3 ras基因 ras基因位于染色体11p15. 5[19]， ras基因的编码产物分子质量为21×103,因此又称为p21蛋白。从功能上说,ras蛋白在正常细胞的恶性转化过程中的作用机制是非常复杂的。ras基因突变及其编码产物, ras蛋白各种类型的突变分子之间的相互作用，都是诱导正常细胞发生恶性转化的重要机制。Bakin等[20]研究发现,ras突变能激活苏氨酸激酶的蛋白质ras/(mitogenactivated protein kinase ,MAPK) 途径,提高AR对激素的敏感性, 减少前列腺癌细胞LNCaP生长所需的雄激素,同时也减少PSA的表达。Weber等[21] 研究发现,ras家族能促使前列腺癌进入激素高敏感性阶段,通过对AR转录因子的翻译后修饰(例如,磷酸化作用)调节其功能,使AR即使在很低浓度的激素作用下也能起作用,AR在非激素依赖性的前列腺癌中依然存在,而AR在低于生理水平的雄激素中如何起作用的机制是解释非激素依赖性前列腺癌的关键所在。
3.2 抑癌基因 抑癌基因又称抗癌基因或肿瘤抑制基因,是一类能抑制肿瘤细胞增殖或浸润、转移的基因。正常情况下,它在生物体内与癌基因的功能相互抵抗,共同维持生物体内正负信号相互作用的相对稳定。与前列腺癌密切相关的抑癌基因主要有以下几种。
3.2.1 PTEN 人10染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白类似物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosometen ,PTEN) (MMACI/TEP)是一个具有磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN通过多种机制抑制前列腺癌发展,其表达异常促进前列腺癌的生长、浸润和转移[22]。在前列腺癌病人中，至少四分之一的有PTEN基因缺失。PTEN通过磷脂酰肌醇3激酶/AktmTOR的途径对细胞恶变起负向调节作用。一旦PTEN基因失活,去磷酸化功能丧失, 直接导致信号蛋白AKT的持续活化, 从而激活mTOR。mTOR是一个丝氨酸和苏氨酸激酶，它的激活可以引起前列腺癌的发生和促进前列腺癌肿瘤的生长。目前在前列腺癌靶向治疗研究中,mTOR的抑制剂CCI779研究越来越受到重视[8]。
3.2.2 p53 p53基因有野生型(w
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