因的变化也可以激活AR。
2 Hedgehog信号通路
晚期前列腺癌的治疗至今未取得重大进展,但最近的研究显示Hedgehog信号通路在晚期前列腺癌中起到重要作用。因为Beachy等已成功地将人类PCa及具有高度转移性的Dunning肿瘤异种移植于鼠体,通过阻断Hh通路,使肿瘤全部消失,甚至停药6～8个月,肿瘤亦无复发[8,9] 。2005年美国国家癌症研究所(NC I)已将Hedgehog列为治疗Pca的重要靶标。Hedgehog信号通路,在早期胚胎多器官系统的正常发育过程中起到关键作用。但目前,对其研究越来越多地集中在肿瘤发生中的作用上来。持续的Hh通路刺激可诱发内胚层肿瘤,常见的内胚层肿瘤包括小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等,约占人类肿瘤的25%。前列腺癌亦发自内胚层, Hh维持前列腺上皮与基质的平衡, PCa细胞的生长与存活均依赖Hh通路,男性外生殖器的形成亦与之有关[10,11] 。且最近Nature杂志发表文章认为Hedgehog信号通路在前列腺的发育、前列腺癌的发生和转移中起到重要作用[12]。Hh在正常前列腺细胞中无表达,在转移癌中则呈高表达。
Hedgehog信号通路由Hedgehog (Hh) 、2个跨膜受体: Patched (Ptc)和Smoothened (Smo) 、下游转录因子Gli家族等构成。
Hedgehog蛋白家族 Hedgehog基因(Hh)是1980年在果蝇中发现的调控基因,编码一种高度保守的分泌型糖蛋白,它对胚胎发育中调节细胞定向分化有重要作用。在人类存在3个与Hedgehog同源的基因: Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)、Desert Hedgehog(DHH ) , 分别编码Shh、Ihh、Dhh蛋白。
Hh蛋白受体 一些实验证实Hh通过与相应的受体: Patched蛋白或Patched / Smoothened蛋白复合物传导信号。
2007年2月李润军等：前列腺癌发生的几个热点分子机理研究进展第1期2007年2月河北北方学院学报(医学版)第1期Gli蛋白家族 Cubitus interrup tus (Ci)是在果蝇中发现的一种锌指蛋白,实验证实Ci是Hh信号通路重要的信号传导分子，有3种Gli转录因子Gli1、Gli2、Gli3。Gli为肿瘤的可靠标记物,是Hh通路的最终效应蛋白,故亦有学者称Hh通路为HhGli通路[11,12 ] 。
Fan等[13]报道Sonic Hh (SHH)局限在前列腺上皮, Gli1则表达在前列腺基质,并认为SHH过度表达将增加肿瘤基质上的Gli1,从而刺激癌细胞的生长。
Hh信号的接收和传导由位于靶细胞膜上的Patched (Ptch) 和Smoothened (Smo)组成的复合物控制。Ptch是Hh的受体,在正常情况下,Ptch与Smo组成复合物, 抑制了Smo的信号活性，从而抑制下游通路,这时下游的Hh信号的终端传递者Gli蛋白在蛋白酶体(Proteasome)内被截断,并以羧基端被截断的形式进入细胞核内,抑制下游靶基因的转录。当Ptc和Hh结合以后,解除Ptch对Smo的抑制作用,从而使Smo活化，促使Gli蛋白与蛋白激酶A (PKA)及一些未知因子与微管形成大分子复合物,使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录[10]。
Hedgehog信号通路拮抗剂可能会成为肿瘤有效的治疗药物。cyclopamine是一种藜芦派生的甾族生物碱，可以使Smo的空间构象发生改变,抑制Smo的活性从而特异性抑制Hedgehog信号通路。Cyclopamine目前也没有它在其他哺乳类动物中有毒害作用的证据,提示cyclopamine可能是一类很有前景的抗肿瘤药物。Beachy等[12],亦将PC3与22RV1肿瘤作异种移植于鼠体皮下组织,移植成功后每日注射cyclopamine 50mg/kg, 20～24d后肿瘤全部消失, 停止治疗后72d( PC3 ) , 148d(22RV1) ,肿瘤无复发。Walsh[9]评价该项实验工作时,声称是他近30年看到的最具有临床意义的研究成果,对控制晚期前列腺癌具有重大影响,对了解肿瘤的恶性程度亦具有指导意义。Beachy认为Hh阻断可能消除了PCa内的干细胞[11,12]。Datta[14]等证实基底膜蛋白多糖(perlecan)可通过SHH信号通路影响前列腺癌细胞生长。前列腺癌中Hedgehog信号通路还与Wnt信号通路、生长因子信号通路之间相互交叉形成了复杂的有机信号网,可能共同对前
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