多基因改变与膀胱肿瘤生物学行为的关系及相关性研究

　　3 基因的协同作用

　　不少研究者提出了细胞癌变的多基因协同作用学说。他们指出，至少有两个或两个以上的功能不同的癌基因的激活 ， 才可能引起细胞的癌变[17 ]。单个癌基因的活化，很少能在体外的细胞转化实验中获得成功。ras基因主要使细胞形态发生改变，而myc基因加深了ras基因发动的细胞癌变过程。两个癌基因各自发挥不同的作用，协同加强了细胞转化过程，将细胞逐步推向癌变。西京医院泌尿外科对膀胱肿瘤c-erb-B2的检测发现，c-erb-B2过度表达与P53突变均有发生，提示两种癌基因均参加了膀胱肿瘤的恶性转化过程[18 ]。以上事实可以看出肿瘤的发生是多个癌基因协同作用的结果。一般认为，正常细胞转化为癌细胞要经过多个阶段，至少是一个两步过程，即细胞永生化和肿瘤表型的充分表达。因此，不同的癌基因可能只在癌变的某个阶段起作用。

　　4 膀胱癌的转移生化机制

　　近年来对癌瘤的转移机制作了较为深入的研究，从局限的肿瘤发展到远处转移，将发生一系列的生化改变。膀胱癌的主要基因改变是由于原癌基因的激活与抑癌基因的点突变、重排或缺失所造成的，并通过一系列的基因改变，最后发展成癌。Sidransky(1992)曾 提出膀胱癌发展的基因模式如下: 正常细胞 表皮生长因子受体 (+EGF-R) 细胞分化异常9号染色体长臂缺 失(9q- ) 原位癌(Ta/Tis)17号染色体短臂缺 失(17p- ) 癌细胞浸润13、18号染色体长臂缺失， 3、11号染色体短臂缺失 (13q- 、18q- 、3p- 、11p- )癌细胞转移 膀胱癌在形成过程中，是多基因顺序作用的结果，原癌基因的激活和作用常常是协同促癌的。例如，膀胱癌的重要癌基因H-ras和myc基因，它们单独作用并不能使胚胎细胞发生转化，如果他们同时作用就会使成纤维母细胞转化成肿瘤细胞[19 ]。膀胱癌原癌基因、抗癌基因和转化生长因子及其受体、血管内皮生长因子从某一个侧面反映了在膀胱癌形成过程中，可能有转化生长因子(TGFα)、表皮生长因子受体(EG-FR)、血管内皮生长因子(VEGF)的过度表达[20-22 ]，Gerb-B1、Gerb-B2的剪切表达，有ras、myc多种癌基因的变异或激活，有Rb、P53、、P16抗癌基因的突变和丢失。由于各种致癌因素的不同，作用环节不同，诱发不同的基因变异，所以膀胱癌生物习性也不同。现代分子生物学技术的进步，使我们能够窥测到膀胱癌细胞内分子基因的变异。在正常组织中，细胞与细胞、 细胞与细胞外基质相互紧密粘合，现知有四大类细胞粘附分子(CAMs)存在，第一类cadherin;第二类为免疫球蛋白大家族;第三类选择素(selection)主要在血细胞与血管内皮细胞上表达，白血细胞籍助选择素与血管内壁粘合而向前移动;第四类整和素(Integrin)，由α与β亚单位组成，α与β可组成100余种不同的复合物，充当细胞外基质蛋白的受体，与层蛋白、纤维连和蛋白接合，向内则可与细胞内的骨骼蛋白actin、talin等连和，并可籍此由细胞内向外、或由细胞外向内传递信息。α6β1与α6β4为层蛋白受体，而α4β1与α4β7则为纤维连和蛋白的受体，膀胱癌患者E-cad-herin减少时，则肿瘤易转移。近几年的研究结果证实，TGFα高表达是膀胱癌发生的早期基因变异[23 ]，其他学者证实9号染色体的丢失与膀胱乳头状瘤有密切关系，P16研究结果也提供膀胱癌第9号染色体的丢失证据[19 ]。综上所述，膀胱癌的原癌基因激活可能是TGFα和EGFR、VEGF，浅表膀胱癌发生的第一个抗癌基因的丢失可能是第9号染色体随后出现11p、3p、P53和Rb基因变异丢失，临床表现为浸润性膀胱癌。

　　5 癌基因检测对肿瘤治疗的潜在意义

　　5.1精确描述肿瘤 从实验结果看出，癌基因表达的频度与肿瘤的分期、分级呈正相关，高的癌基因表达频度也总是与高的复发率和死亡率相关联的。膀胱肿瘤的高复发率是治疗中难点之一，癌基因表达结合病理分级及临床分期更有助于准确判断肿瘤的恶性程度及预后，无疑是对肿瘤特征更为精确的描述，也更有助于对肿瘤细胞异质性的深入理解。

　　5.2确定治疗决策 肿瘤标记物的真正意义，在于对治疗决策的选择和指导作用。传统的病理学方法在治疗前并无指导意义，也无法预测肿瘤的临床过程，使肿瘤的临床治疗难以摆脱消极被动的局面。探索新的肿瘤标记物及其与肿瘤生物学行为的关系，是开拓肿瘤治疗新局面的积极举措，并为逐步达到肿瘤

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