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遗传性乳腺癌 卵巢癌综合征的易感基因BRCA1 |
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> 40%～50%的早发性乳腺癌家族和大多数早发性家族性乳腺癌与卵巢癌都有BRCA1生殖细胞基因突变［4～7］。将来有可能通过大范围群体研究识别基因突变携带者并直接预测BRCA1的致癌风险。目前采用两种基本上独立的方法对BRCA1突变携带者作风险评估。一种是对可疑与BRCA1连锁的家系进行最大似然法(logarithm of the odds,LOD)评分，根据评分结果排除或检出连锁，并估计其发病风险。另一种是采用在患乳腺癌之后对侧乳腺发生原发性乳腺癌或发生卵巢癌的发病率作估计。不论采用那种方法，BRCA1突变携带者发生乳腺癌或卵巢癌的终生外显率都接近100%［16，19］。用最大LOD评分法估计，在70岁时乳腺癌或卵巢癌的发病风险为95%；用2次患癌的方法估计，70岁时的发病风险为93%［16］。Ford等［19］研究了33个与BRCA1连锁的家族，估计BRCA1携带者在50岁时发生乳腺癌和卵巢癌风险分别为73%(49%～87%)和29%(16%～40%)，在70岁时两种癌的风险分别为87%(72%～95%)和44%(28%～56%)。BCLC［7］对214个乳腺癌和卵巢癌家族连锁分析，估计在这些家族中携带BRCA1突变基因的妇女患乳腺癌的累积风险在50岁时为67%，70岁时为76%。在文献中［9］报道的最大的BRCA1家族中包含有30个乳腺癌和20个卵巢癌，经用寿命表分析，进一步提出了乳腺癌和卵巢癌终生风险估计的依据。这个家族在70岁时患任何一种癌的风险是90%，而发生乳腺癌和卵巢癌的风险则分别为73%和65%。在不同的家族之间，乳腺癌与卵巢癌的发病情况明显不同［16］，一些大的连锁家族仅有1～2个卵巢癌病例，而另一些家族则卵巢癌多于乳腺癌。
另外，一些资料显示在某些有乳腺癌和卵巢癌两种疾病的家族与BRCA1没有连锁［20，21］。还有一些BRCA1突变的癌症风险较低［7］。一般而言，这种突变在大的多发病例的家族中并不传代。然而，在较小的家族中缺少连锁依据，提示这种突变并不占HBOC的重要比例。如果不同突变导致不同的风险，将会使遗传咨询变得更为复杂。令人感兴趣的是，最初的实验室资料提示在BRCA1编码序列3′端的突变可能与患病妇女家族中卵巢癌低比例有关［22］。因此提示一种与统计学的风险异质性相关的遗传关系。一旦这些突变的分布情况在群体基础水平得以阐明，将可以更为精确地估计乳腺癌和卵巢癌的风险。部分研究还发现在BRCA1连锁家族中，除了乳腺癌和卵巢癌发病率增高外，结肠癌和前列腺癌的风险也增加［19，23］。
4 BRCA1基因突变的检测
BRCA1基因的失活方式，符合Knudson提出的抑癌基因失活的“二次打击”模式。肿瘤易感性以常染色体显性遗传方式获得，即配子水平一个等位基因突变导致个体易患肿瘤，但在体细胞中此缺陷的等位基因则处于隐性状态。，当另一个野生型(正常型)等位基因丢失或失活则完成了向恶性转变的关键步骤。
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