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线粒体与细胞凋亡 |
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陈晋先 许彩民 潘华珍
【中图分类号】 Q731，Q255 【文献标识码】 A 【文章编号】 0529-1356(2000)03-285
MITOCHONDRIA AND APOPTOSIS
细胞凋亡过程中许多重要事件的发生都与线粒体密切相关，包括Caspases激活因子的释放，如细胞色素C(cytochrome C,Cyt C)、电子传递链的改变、线粒体膜电位(Δ Ψm)的丧失、细胞内氧化还原状的改变、Bcl-2家族促进和抑制凋亡蛋白的参与等。不同信号的传导最终集中到线粒体上来启动或抑制这些事件及其效应的产生［1］。尽管凋亡的发生不依赖于氧化磷酸化，甚至不需要线粒体DNA(mtDNA)的参与，但是线粒体作为凋亡的中心环节已在许多凋亡系统中被证实。
线粒体在细胞凋亡中作用的发现源于无核细胞凋亡的研究。1994年，Jacobson等把有核细胞去核制成胞质体，发现其仍可被诱导凋亡。同一年，Newmeyer等在进行爪蟾卵提取物诱导凋亡和实验中发现，凋亡的发生需要富含线粒体的重膜部分(heavy membrane fraction)而凋亡相关蛋白Bcl-2家族蛋白多位于线粒体外膜上。越来越多的证据表明，线粒体在细胞凋亡中起最基本的作用。现在人们普遍认为，线粒体是凋亡的执行者。
线粒体在凋亡中的关键作用在有核细胞凋亡的研究中也得到证实，但它在无核和有核细胞凋亡中的作用有否不同，至今未见有文献报道。但可以肯定的是，在有核细胞凋亡中，线粒体的作用又增加了一个靶位点——细胞核。
现在知道，线粒体通过释放凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF)和Cyt C使细胞凋亡［2］。两种蛋白均能使体外分离的核凋亡。而AIF和Cyt C的释放均与线粒体膜电位及通透性的改变有关，且AIF的释放是受bcl-2基因产物的控制。
1.凋亡过程中线粒体膜电位的变化
Δ Ψm，即线粒体膜电位，是由于线粒体内膜两侧质子及其他离子不对称分布造成的，为保持线粒体功能所必需。一些阳离子亲脂荧光素，如rhodamine123，DioC6(3),JC-1等能扩散到线粒体基质中，其扩散量能反映Δ Ψm的变化。用细胞荧光仪测定这些染料的扩散量，可得出一个细胞或线粒体Δ Ψm的变化。在凋亡早期，这些染料的扩散量减少，说明Δ Ψm降低。这种变化早于细胞凋亡的其他特征性变化，如核DNA片段的出现［3～7］，磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻［7］。
体外细胞培养过程中，具有低Δ Ψm的细胞，即使消除凋亡诱导因素，细胞也会发生凋亡，说明低Δ Ψm是细胞凋亡不可逆转的标志。而Δ Ψm完全丧失只有在将要凋亡的细胞中出现，所以Δ Ψm的正常与否可作为凋亡的特征性标志。而Δ Ψm的改变亦与线粒体膜通透性的改变紧密相关。
2.凋亡过程中线粒体膜通透性的改变(permeability transition,PT)
PT，意指线粒体内膜对细胞质中分子量≤1 500 kD的小分子物质，如质子、Ca2+、谷胱甘肽等通透性突然增加(可以通过OD540的降低或放射性标记物如蔗糖、Ca2+等检测出来)。PT孔道蛋白具有感受器的功能。Δ Ψm、还原性谷胱甘肽的浓度、NADH/NAD+、NADPH2/NADP++、线粒体基质的pH值、二价阳离子的浓度、腺苷酸的浓度，这些参数的改变均能引起PT。
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