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妊高征易感基因的研究进展 |
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的作用。早期的研究发现血管紧张素转换酶在妊高征孕妇血中明显升高，在一定程度上触发妊高征发病或加重病情。近几年对血管紧张素转换酶的基因分子生物学已作了较多的研究，加深了血管紧张素转换酶基因与妊高征关系的了解。人类ACE基因已由Soubrier［8］等进行了克隆，基因全长21kb，由26个外显子和25个内含子组成，位于染色体17q23。1992年Tiret等发现血管紧张素转换酶基因内含子16的插入/缺失多态性（ACE I/D多态性）与血浆ACE活性相关，即DD纯合子基因型较ID杂合子和II纯合子基因型ACE活性均高，其中II基因型ACE活性最低，仅为DD的一半［9］。中国人群的研究也得到同样的结果［10］。但在英国人群的一项研究中认为ACE基因的I/D多态性与妊高征无直接相关［11］。
内源性NO是一种很强的舒血管因子，它通过激活鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase,GC）使环鸟苷酸（cGMP）在细胞内迅速积累，进而激活蛋白酶G（protein kinase G,PKG），后者使肌球蛋白轻链去磷酸化而引起平滑肌的松弛和血管的舒张。人体心血管系统中的NO主要是由eNOS合成的，且eNOS是合成NO的限速酶，所以eNOS的表达量和蛋白结构的变化会影响NO的合成量，引起一系列的病理变化。在正常生理及妊娠状态下，NO是调节血管舒张的重要生理因子。正常妊娠时，由血管内皮细胞产生、释放的NO对母体的循环具有重要的调节作用，妊娠的高NO状态使母体心血管功能处于抑制状态，这是适应妊娠生理变化的表现。但近年发现妊高征患者血浆中的NO含量明显地低于正常组［12，13］，连锁实验也证实了eNOS基因与妊高征是相关的［14］。这提示了eNOS基因结构的变化，使体内合成的eNOS量不足或eNOS的酶活性降低，从而使合成的NO量不足而引起了妊高征的病理变化。eNOS基因已被定位于7q35～36，该区域被认为是妊高征候选基因所在的位置［15］，因此eNOS基因可能是妊高征的易感基因之一。目前尚未有eNOS基因突变直接导致妊高征的证据。已经发现的eNOS基因的突变和多态性可用于eNOS基因和妊高征相互关系的研究。例如内含子13的5′端一个CA微卫星序［16］、exon7外显子BanⅡ的RFLP［17］等。
除上述基因外，编码内皮素1（endothelin 1 ET1）的EDN1基因也可能是妊高征的易感基因。ET1由血管内皮细胞合成。是内皮素家族中生物活性最大的一员，它是迄今为止发现的最强有力的缩血管因子。ET1因子和它的mRNA在体内数量的变化已被证明与妊高征相关［18］。但EDN1基因突变引起妊高征的直接证据需要更深入地寻找。
2 血管内皮细胞损伤和凝血功能相关基因与妊高征的关系
妊高征发生的一个重要可能的病因即为内皮细胞受损学说。5,10－亚甲基四氢叶酸还原酶是甲硫氨酸代谢中的一个关键酶。它催化同型半胱氨酸再甲基化，形成甲硫氨酸。编码该酶的基因是5,10－亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR），该基因突变可能导至同型半胱氨酸（Hcy）在体内的积累。同型半胱氨酸浓度的升高可引起血管内皮细胞损伤和毒性作用。同型半胱氨酸血症促使氧自由基和过氧化氢生成，引起血管内皮细胞损伤和毒性作用，从而与妊高征的发病机制推测之一内皮细胞受损相符。故人们认为MTHFR基因可能是妊高征的易感基因［19］。Frosst［20］等应用PCR－SSCP分析证实了美国人群的MTHFR基因在677位上存在有C/T的功能多态性。Frosst的研究结果还表明了该677位点多态性与同型半胱氨酸血症密切相关。这是由于MTHFR基因677位点发生了碱基T置换碱基C的功能多
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