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哺乳动物的基因组 印记 研究进展 |
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料表明，构成早期胚胎细胞的遗传基础和细胞质组分在细胞间表现差异，实际上早期胚胎是各种类型细胞的嵌合体，正是这种嵌合体现象导致了胚胎进一步发育的可塑性。
自基因组“印记”现象发现以来，一个关键的方面就是要确定“印记”修饰的类型，以及“印记”修饰如何在个体发育过程中保持。不论是何种形式的“印记”修饰都必须能够影响等位基因表达的潜能。当某基因出现位点特异性差异时就称该基因被“印记”，大量的“印记”基因研究后结果表明，甲基化已成为“印记”修饰最可能的机制。如小鼠甲基转移酶活性的缺失引起“印记”基因H19(Histocompatibility gene)、Igf2（Insulinlike growth factor type 2）和Igf2r(Insulinlike growth factor type 2 receptor)的异常表达[5]。在配子发生和胚胎早期发育过程中人们观察到DNA甲基化的显著变化[6]：（1）精子、卵子存在甲基化程度的显著差异，精子甲基化程度较高，但低于体细胞，精子和卵子甲基化程度的差异被认为是配子“印记”的可能机制。（2）在8细胞至囊胚期的发育期间存在DNA甲基化程度的显著下降，这种大规模的去甲基化可能是生物体在体细胞分化过程中去除配子部分“后成修饰”的机制。（3）在胚胎植入时出现DNA的新生甲基化，首先在囊胚内细胞团细胞中检测到这种新生甲基化过程，在原肠形成时继续新生甲基化过程（胚体组织甲基化程度高于胚外组织）。由于胚外组织和三个胚层甲基化过程相互独立，因而在这些不同系统中甲基化程度存在差异。（4）为了保证发育的全能性，生殖细胞不发生上述新生甲基化过程，此外，生殖细胞中一直发生8细胞期开始的去甲基化作用。研究表明：“印记”基因的甲基化、核酸酶的敏感性、基因特异性转录都随着发育进程而变化，而且表现出组织器官的特异性。例如：Igf2基因在囊胚期父母本来源的等位基因都有表达，但在随后的分化发育过程中转变为父源性的等位基因表达；Igf2两等位基因甲基化差异是在发育、器官形成甚至是生后逐渐建立起来的[7]。再如，Mash2基因，在早期发育过程中，两等位基因都表达，但在胎盘特殊组织中表达母源性等位基因[8]。表现组织器官特异性的小鼠“印记”基因还包括H19、Ins1（Insulin 1）、Ins2（Insulin 2）等。“印记”基因“印记”作用的组织特异性清楚地表明了“印记”的复杂性。“印记”修饰开始于某个DNA标记机制，然后源于双亲的等位基因被赋予独特的特征。这个过程发生在配子形成过程中或在受精后不久,并且以基因的单位点表达结束。因此，虽然甲基化等修饰机制是在发育过程中逐渐形成的，但决定一个特定基因是否被“印记”发生却是在合子期之前（配子形成过程中或原核期）。在配子形成过程中或原核期，源于双亲的等位基因可以被打上不同的“印记”，这种“印记”决定了基因在随后的发育过程中是否以及何时何地发生甲基化等“印记”作用[9]。目前在某些基因已经找到了与形成基因最初“印记”有关的顺式调控成分[9]。
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