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神经细胞凋亡的分子调控和死亡信号的传导途径 |
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存活。这些基因在个体发生中都能自动地调控细胞死亡［6，7］。果蝇的死亡基因rpr(reaper)编码的RPR蛋白酶有ICE样效应，其死亡结构域(death domain)与死亡受体(death receptors) TNFR1和Fas(见后)同源(Golstein等，1995)。rpr在细胞死亡前1～2h才表达RPR，基因的部分缺失将阻止细胞正常凋亡；基因的过度表达则导致眼视网膜脱落，但能够被杆状病毒的抑制凋亡蛋白质(P35IAP)所抑制，这表明RPR激活了CED-3／ICE介导的细胞死亡程序［8］。最近，在哺乳动物发现的蛋白酶Apopain特异地酶解死亡底物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)，当细胞内Apopain活性增高即启动细胞死亡(Nicholson等，1995)。在脊髓肌萎缩(SMA)病相关基因第5号染色体q13的邻近q13.1为新发现的基因，编码一种与IAP同源的神经元凋亡抑制蛋白质(neuronal apoptosis inhibitory protein, NAIP)［9］；用PCR法从λZapⅡ人胎儿脑cDNA文库和λUniZap人肝cDNA文库分离的与IAP同源的xiap、hiap-1和hiap-2基因，其表达产物均能抑制细胞凋亡(Liston等，1996)；在SMA病人运动神经元第5号染色体端粒区鉴定到20kb的运动神经元存活基因(survival motor neuron gene,SMN)，此基因在229例SMA病人中有226例发现存在缺少或断裂，其余3例则在6、7内含子处有点突变(Y272C)，这导致了病人运动神经元的退变凋亡，他们认为SMN基因是决定SMA病的基因［10］。用原位杂交法证实SMNmRNA位于大鼠、猴中枢神经系神经元细胞质，RT-PCR法分离大鼠的SMN有90％与人的同源(Princivalle等，1996)。此外，尚有一些原癌基因通过特定途径可诱发细胞凋亡(如bad、bak、bax、bik、c-myc、p53)，或促进细胞存活(如bcl-2、mcl-1、v-abl、brc-abl)(Gajewski和Thompson，1996)。
3.死亡受体和死亡配体
触发细胞凋亡的死亡受体主要是肿瘤坏死因子(TNF)／NGF受体超家族成员，如TNFR1、Fas／Apo-1、p75(NTR)［11］、DR-3／WSL-1／Apo-3、DR-4、DR-5(Chinnaiyan等，1996；Marsters等，1996；Pan等，1997；Sheridan等，1997)、 LTβR(淋巴细胞毒素β受体)、TRAMP(Bodmer等，1997)，它们通过其胞外结构域与相应的死亡配体或因子(death ligands or factors)相结合，触发死亡受体胞内结构域产生死亡信号，传给胞溶质中的信号媒体分子；也可通过细胞表面另一类介导病毒进入细胞的受体，如疱疹病毒进入细胞的介体(HVEM)(Motogomery等，1996)、禽类细胞病白血病-肉瘤病毒介导凋亡的受体(CAR1)(Brojalsch等，1996)导致细胞凋亡。TNF／NGF受体超家族成员分子结构的特点是跨膜的I型膜蛋白，其胞外结构域大约每40个氨基酸中含6个半胱氨酸的不完全重复片段，可与配体结合；其胞内结构域均含有死亡结构域(约含80个氨基酸)，是死亡信号产生及死亡信号分子相互结合的部位，也是决定蛋白-蛋白相互作用顺序和活化转录因子NF-κB的部位。TNFR死亡结构域突变往往发生在α-螺旋结构的保守氨基酸处，因此可以干扰受体死亡信号的传导。
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