儿童哮喘的遗传学研究进展

　　3.14q连锁与T细胞抗原受体（TCR）：研究显示14q上存在TCR位点与特异性IgE反应的连锁区域，这种连锁是在两个独立人群中发现的，并符合常染色体隐性遗传。这个区域也包括TCRδ链基因，位于α位点内，因此δ链基因可能是连锁的候选基因。虽然这种结果没有独立重复出来，但它提示TCR基因的多态性限制了机体对特异性抗原的反应能力［8］。临床研究表明，染色体14q32上的免疫球蛋白重链基因与特应性及非特应性儿童哮喘存在一定的联系［9］。

　　4.哮喘与人类白细胞抗原（HLA）：长期以来学者们认为，HLAⅡ类抗原（包括DP、DQ和DR）在抗原呈递过程中起关键作用，影响免疫反应的特异性，因此人们对HLAⅡ类抗原等位基因与某些特殊抗原的IgE高反应性之间的关系尤其关注，目前仅发现HLA与高纯度吸入的变应原有关，而与复杂的常见变应原无关。室尘螨Der P的特异性抗原呈递需要特异性HLA-DR和DQ基因产物［10］，Amb aV 抗原呈递需要HLA-DRB1等位基因中DRB1/2.2和DRB1/2.12参与［11］ 。HLADQw抗原参与了屋尘螨所致的中国儿童哮喘的发病［12］，Mullarkey等［13］研究显示，DQW2表型是阿司匹林过敏性哮喘的标记物，但Perichon等［14］研究发现阿司匹林哮喘与DQ抗原无关，而与DQB1*0101等位基因相关，进一步研究发现DQB1抗原上的一个氨基酸序列的改变可直接导致哮喘发生。现在利用可靠的过敏模型进一步研究人类免疫反应的分子基础，HLA位点已经确定为特应性和哮喘发病机理的候选基因，主要是由于HLA Ⅱ类抗原在抗原表达和T细胞抑制中的作用。

　　5．哮喘的严重性与β2-肾上腺素能受体（β2-AR）基因：β2-肾上腺素能受体参与了支气管哮喘的发病。β2-肾上腺素能受体基因存在9个不同的点突变，但只有4个引起氨基酸序列的改变；需持续口服激素才能控制症状的哮喘患者75%是第16位氨基酸（核苷酸46）为甘氨酸而非精氨酸的纯合子个体。此种突变体与哮喘的严重性可能存在一定的联系，尤其与夜间哮喘联系更紧密［15］。另一个突变体是27位的谷酰胺被谷氨酸代替，它与哮喘群体的气道不显著性高反应性相关，可使β2-受体对其激动剂诱导的下调有抵抗力［16］。Ohe等［17］用BamI内切酶对4个日本家系58个成员β2-肾上腺素能受体基因的限制性片段长度多态性（RFLP）分析发现，在该人群中，存在两个等位基因多态性（2.3 kb和2.1 kb），无等位基因2.3 kb（即为2.1 kb的纯合子）的成员表现为对吸入沙丁胺醇的反应性不佳，在哮喘病例中无2.3 kb等位基因的比例高。这些研究似乎表明，β2肾上腺素能受体基因的多态性在哮喘的发病中并不起主要作用，但它可能与患病个体病情的严重性有一定关系。

　　6.哮喘与α1-抗胰蛋白酶突变体（α1-AT） ：α1-AT遗传缺陷在慢性阻塞性肺疾患中起着重要的作用。它也参与支气管哮喘中蛋白水解酶抑制剂的平衡与抗平衡过程。两个主要的等位基因（Z和S）与α1-AT缺失有关。研究表明，Z等位基因杂合缺失与类固醇依赖性哮喘紧密相关［18］，S等位基因杂合缺失与哮喘的气道高反应性存在联系［19］。

　　7.哮喘与α1-抗糜蛋白酶(α1-ACT)遗传缺陷：Lindmark等［20］采用病例对照研究，在瑞典人群中对172例哮喘儿童和193例儿童进行了α1-ACT遗传缺失筛查，并比较一些临床资料。结果表明，哮喘组α1-ACT杂合缺失频率为2.9%，明显高于对照组；且α1-ACT杂合缺失与非缺失患者相比，前者哮喘初发年龄早，住院次数多，放射性过敏原吸附试验阳性率高，此结论支持α1-ACT杂合缺失增加了患儿童哮喘的危险性，并在一定程度上影响儿童哮喘的严重性。我们应用同样方法在重庆市90例哮喘儿童和180例健康儿童中初步筛查α1-ACT杂合缺失，发现哮喘组α1-ACT杂合缺失频率为4.4%，明显高于对照组；与儿童哮喘发病及某些临床指标相关联，与Lindmark研究结果相一致，但引起α1-ACT杂合缺失的基因结构如何目前仍未定论。

　　8.其他位点及哮喘相关基因：国外学者利用常染色体上253个微卫星标记物及X染色体上的16个微卫星标记物， 对澳大利亚西部80个哮喘家系进行了全基因组扫描，结果提示第4、7、13、16号染色体上也有可能存在哮喘易感基因［21］。

　　（四）哮喘基因研究的意义：在此，我们阐述了遗传因素在哮喘发病中的作用，基因组研究将继续检测其他的相关基因。对引起哮喘和特应性疾

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