人类呼吸道合胞病毒粘附 G 蛋白的研究进展

　　多数HRSV分离株，主要是A亚型的序列分析揭示出G蛋白的广泛变异性[10，11，19]。HRSV进化的特点如下：（1）Cane和Carcia等人的研究证实A亚型毒株属于不同的基因型[11，20]。多数流行由不只一个基因型的毒株引起；在某一地区，连续几个流行年中发生了主要流行基因型的替换[21]。（2）HRSV基因型分布于世界各地，在遥远的地方和不同的流行年分离到的毒株比在同一地方连续两天内获得的分离株更为密切相关[11，12]。（3）每种基因型内部可见进行性氨基酸变化的累积[12]。对于不同程度的遗传性变异，氨基酸/核苷酸替换率均接近恒定，可能表明G蛋白的氨基酸变异尚未达到功能极限，RSVA亚型各基因型内部抗原性差异可望继续扩大。（4）G蛋白在抗原性改变与病毒在种系发生树（phylogenetic tree）中的位置有关[11，12]。（5）G蛋白基因的同义核苷酸突变沿G蛋白基因统一分布，而非同义突变集中累积于G分子的两个变异区[11，19]。

　　在某些变异位点，非同义突变的数量高于同义突变的7倍，表明这是一种阳性选择。C-末端1/3处以内的某些变异位点与逃避突变株的G分子上被选择出来的氨基酸改变重合[22]，并且，在某些情况下逃避突变株和自然分离株可见相同的氨基酸替换。在流感A病毒的血凝素抗原位点也发出了非同义突变的优势积累[23]，支持新的突变株在已有抗体存在时重新感染同一个体的阳性选择。 

　　尽管B抗原亚型的HRSV分离株的G蛋白序列分析资料较少，但B亚型的进化类型和分离株间的序列具有与A亚型相同的特点。

　　4 G蛋白的免疫作用和致病机制

　　G蛋白独特的性质使其在诱导保护性免疫和致病制方面起重要的作用。构建G蛋白亚单位疫苗促进了对G蛋白免疫致病机制的研究。表达G蛋白的重组疫苗可诱导高水平的特异性抗体。用携带编码牛型RSVG蛋白基因的重组疫苗能够诱导显著的特异性抗体反应，可用于保护牛抵抗BRSV感染。G蛋白重组疫苗还可能诱发Th2样反应。Th1细胞分泌白细胞介素（IL）2和γ-干扰素（IFN-γ），诱导Th1样反应，增强细胞免疫；Th2细胞分泌IL-4、IL-5等，诱导Th2样反应，增强体液免疫；而细胞因子又可影响Th细胞分化成Th1和Th2。IL-4/IFN-γ能调节免疫球蛋白（Ig）G1、IgG2a和IgE的产生。IL-4能诱导活化的B细胞分泌IgG1和IgE[24]，反映Th2样反应，IFN-γ能增强IgG2a而抑制IgG1的产生[25]，反应了Th1样反应。]IgG2/IgG1也可做为Th1/Th2反应的间接标志。用表达RSVF和G蛋白重组疫苗病毒(recombinant vaccina virus,rVV)免疫BALB/c小鼠后，RSV激发小鼠会启动不同的Th1细胞反应，RSV激发小鼠后肺部出现多形核细胞浸润；而表达G蛋白 rVV启动Th2样反应，诱导肺组织中大量嗜酸细胞渗出。进一步的研究表明：最初进行抗原加工和呈递的不同形式的G蛋白或G蛋白片段影响以后RSV激发的Th细胞反应[26]。重组G融合蛋白BBG2a（Long株G2a第130-230位氨基酸，包括保守的A亚型特异性表位和和A、B亚型分离株的保守性表位）免疫雌BALB/c小鼠和新生小鼠后，二者均产生同雌鼠一样的高水平RSVA亚型特异性保护性抗体。主要是IgG1，不受母体抗体水平的影响，支持Th2样反应。Johnson等[27]分别用表达野毒株型G蛋白的重组疫苗病毒（vvWTG）、表达分泌型G蛋白的重组疫苗病毒（vvM48）、表达G蛋白锚定膜部的重组疫苗病毒（vvM48I）免疫BALB/c小鼠后进行RSV激发实验，分泌型G蛋白和G蛋白锚定膜部结构和抗原相似，只是前者缺少胸浆区尾部，结果提示：①分泌型G蛋白与以后的 RSV感染严重程度有关，锚定膜部G蛋白调节分泌型G蛋白的影响，减轻疾病的严重程度；②分泌型G蛋白增强了IgG1特异性抗体反应；③IL-5水平升高与分泌型G蛋白和G蛋白特异性抗体IgG1滴度相关；④分泌型G蛋白组织增加了嗜酸细胞浸润数量，但浸润范围没有扩大，G特异性IgG1滴度和肺部IL-5含量与肺组织中的啫酸细胞量相关。表明：（1）分泌型G蛋白可能代表一种病毒的免疫调节和逃避免疫的策略，是致病机制的决定因素。Walsh等[8]发现：逃避变异株感染的细胞上清液中主要是分泌型G蛋白，也证实了这一观点。（2）vvM48I组肺泡内出现少量嗜酸细胞也表明了G蛋白一级或二级抗原结构直接诱导Th2样免疫反应的作用。

　　已有临床资料证实：HRSV感染程度与A/B抗原亚型和G

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