嗜酸粒细胞凋亡与支气管哮喘

　　茶碱　茶碱是治疗支气管哮喘的常用药物，传统上认为它是通过抑制气道平滑肌细胞内磷酸二酯酶的活性，增加细胞内cAMP的使平滑肌舒张的作用，达到止喘效果。但近来的研究发现它能通过促进嗜酸粒细胞凋亡，下调气道嗜酸粒细胞炎症而在支气管哮喘的治疗中发挥作用。Ohta[9]对11例嗜酸粒细胞增高的病人(其中包括6例支气管哮喘病人)的外周血嗜酸粒细胞的研究中发现，茶碱本身并不能促进嗜酸粒细胞的凋亡，但治疗浓度的茶碱(18μg/L)能够明显抑制IL-5对嗜酸粒细胞的作用，促进了嗜酸粒细胞的凋亡。同时，cAMP的类似物双丁酰环磷酸腺苷(dibutyryl cAMP)也起着类似的作用。Hallsworth等[10]进一步的研究表明GM-CSF抑制嗜酸粒细胞凋亡的作用可被能引起嗜酸粒细胞胞内cAMP升高的因素如霍乱毒素所逆转，蛋白激酶A(protein kinase，PKA)的抑制剂H89能抑制霍乱毒素对嗜酸粒细胞的促进凋亡效应。以上研究结果提示，茶碱通过增加胞内cAMP，激活A激酶通路抑制支气管哮喘病人IL-5、IL-3、GM-CSF等细胞因子对嗜酸粒细胞的作用，促进嗜酸粒细胞的凋亡，从而有利于支气管哮喘病人清除气道过多的嗜酸粒细胞。

　　糖皮质类固醇激素　糖皮质类固醇激素应用于支气管哮喘的治疗已有悠久的历史，但其确切的作用机制究竟是什么，尚未明确。体外研究的结果已经提示了糖皮质类固醇激素能够加速嗜酸粒细胞的凋亡，并且能拮抗IL-5、IL-3、GM-CSF等细胞因子的效应[10]。而Wooley等[12]对发作期支气管哮喘病人的研究发现，病人在应用糖皮质类固醇激素后症状改善的同时，痰中嗜酸粒细胞计数明显下降，发生凋亡的嗜酸粒细胞的比例由发作期的9±3.8%上升至治疗后的51±10％。Schleimer[11]认为糖皮质类固醇激素对嗜酸粒细胞的效应可能是通过拮抗IL-5、IL-3、GM-CSF等细胞因子介导的转录因子的作用或抑制嗜酸粒细胞对这些细胞因子的自分泌作用，或者减少这些细胞因子受体的表达，从而促进了嗜酸粒细胞的凋亡和清除。

　　Fas和抗Fas　现已明确Fas、APO-1、CD95是同一种分子，它是由325个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，属于TNF受体/NGF受体超家族的一员，具有传递信号的功能。Fas可表达于多种细胞的细胞膜，如活化的淋巴细胞、中性粒细胞等。这些细胞表面的Fas被交联、激活后可促进它们的凋亡，从而维持体内新旧细胞交替的稳定性。近来，Hebestreit等[4]的研究发现，尽管患者支气管哮喘和其他一些嗜酸粒细胞增高的病人和正常人新鲜分离的外周血以及组织中的嗜酸粒细胞表面均表达一数量的Fas，胞浆中均可检测到Fas的mRNA，但两者之间并无差异。嗜酸粒细胞凋亡时，Fas表达增加，抗Fas抗体能够促进嗜酸粒细胞的凋亡[13,14]，应用IL-5并不能阻断其促进凋亡的作用[13]，糖皮质类固醇激素则可加强其效应[14]。Hebestreit[4]在研究中还发现一些支气管哮喘等嗜酸粒细胞增高的疾病病人外周血和鼻息肉(组织中嗜酸粒细胞增多)的一些嗜酸粒细胞细胞膜表面Fas的表达并无明显异常，但是抗Fas并不能促进这些嗜酸粒细胞的凋亡。以上对Fas的研究表明了嗜酸粒细胞的凋亡。以上对Fas的研究表明了嗜酸粒细胞的凋亡可能与Fas抗原有关；抗Fas促进凋亡和IL-5抑制凋亡是相互独立的过程；支气管哮喘等嗜酸粒细胞增多的病人其嗜酸粒细胞可能不表达功能性的Fas而影响了嗜酸粒细胞的正常凋亡过程。

　　凋亡嗜酸粒细胞的清除　凋亡的嗜酸粒细胞如不能及时得到清除，其细胞膜将失去完整性而进入坏死阶段，释放胞内的生物活性物质。因而对于已经发生凋亡的嗜酸粒细胞及时进行清除的是嗜酸粒细胞炎症消散、支气管哮喘病 人症状好转的重要环节[11]。吞噬细胞对凋亡细胞和凋亡小体的吞噬是消除凋亡嗜酸粒细胞的主要途径，这些细胞包括单核细胞来源的巨噬细胞、上皮细胞以及成纤维细胞等。其中以单核细胞来源的巨噬细胞对凋亡嗜酸粒细胞的识别和吞噬作用最为重要[3]。这些巨噬细胞能够分泌一种多功能的含有Arg-Gly-Asp(RGD)的血小板凝血酶致敏蛋白(thrombospondin，TSP)[15]，TS

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