儿童实体瘤中mdrl基因与P53基因的表达及关系

　　Serra-M[5]用免疫组化法检测105例原发和转移骨肉瘤，Pgp表达率分别为23%和50%，认为Pgp过度表达与高的复发率和较差的预后显著相关，支持Pgp在抗药反应中的作用，还有报道一些小儿实体肿瘤如儿童肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤，均显示Pgp表达与差的预后相关。

　　研究结果表明，肿瘤细胞mdrl基因表达水平的检测，有较大的临床意义：①初治时mdrl基因表达的水平，能大致反映肿瘤对化疗是否敏感，初步预测化疗的效果；②在有些肿瘤，如骨肉瘤、神经母细胞瘤、小儿软组织肉瘤、小儿髓母细胞瘤等，mdrl基因表达水平与患儿预后呈负相关，mdrl基因的表达可作为一项预后指标；③对复发肿瘤患儿，mdrl基因表达水平升高是获得性MDR的标志，临床治疗中可能需更改化疗方案；④mdrl的检测还可能作为选用化疗增敏剂的指标，在指导肿瘤治疗中发挥重要作用。

　　目前，比较清楚是蛋白激酶C可以在mdrl的蛋白水平发挥调节作用，前者通过对后者磷酸化或磷酸化，而影响后者功能的发挥。外源性异物、某些金属盐类等，均能诱导Pgp的暂时高表达；某些癌基因也可能调节mdrl基因的表达。

　　1．4 pgp介导的多药耐药性的逆转研究

　　Pgp发挥能量依赖型外排泵的作用对象无特异性。对化疗药物以外的许多非细胞毒性化合物，Pgp也能将其从细胞内主动地转运到细胞外。因此，当胞膜上的Pgp含量恒定时，化疗药物与此类非细胞毒性化合物 pgp结合就存在着竞争。提示如果增加其它化合物与Pgp的结合就会减少其对化疗药物的外排，提高化疗药物的细胞内浓度，增强药物对肿瘤细胞的作用，这称为MDR的调节或逆转。此类化合物通称MDR调节剂、MDR逆转剂或化疗增敏剂，包括：钙离子通道阻滞剂（维拉帕米及其衍生物）、环孢菌素（环孢菌素A及其衍生物）、钙调蛋白抑制剂（三氟丙嗪等吩噻嗪类化合物）、抗疟药（如奎宁）等。目前，应用此类药物逆转肿瘤细胞的MDR表型。目前，应用此类药物逆转肿瘤细胞的MDR表型，增加化疗药物对肿瘤细胞的作用已开始进入临床试验。

　　Miniero等[6]对一组20例儿童晚期肿瘤，进行了联合治疗，MDR逆转剂用维拉帕米和环孢菌素A，化疗用阿霉素和VP-16，结果5例患儿获得完全缓解。Maia RC等[7]报告15例用VP-16治疗复发的白血病患儿，经VP-16和环孢菌素A联合治疗，其中2例Pgp免疫组化染色阳性患儿对治疗有反应。

　　儿童恶性肿瘤的MDR表型及其逆转，值得进一步深入研究。尽管目前MDR逆转剂与化疗联合应用，治疗儿童恶性肿瘤尚处于临床试验阶段，但随着对MDR机制的深入了解，体外细胞MDR表型逆转试验的成功，和高效MDR逆转剂不断发现，并逐步用于临床，儿童恶性肿瘤支化疗药物的MDR将被克服，将儿童恶性肿瘤的治愈带来新的希望。

　　2． p53基因与儿童肿瘤

　　2．1 p53 基因的结构

　　P53基因是一种肿瘤抑制基因，位于17号染色体短臂17p13.1，其DNA全长16kb～20kb，由11个外显子和10个内含子组成，外显子2、4、5、7、8编码5个进化高度保守的mRNA结构区，其蛋白质产物定位于细胞核，为一种含有393个氨基酸磷酸核蛋白，分子量约为53kDa。

　　2．2 p53基因的生物学功能

　　P53基因作为转录因子，通过两个途径调节细胞生长和发育，一为调节DNA复制启动复合物的组装和功能，对细胞进入S期进行调控；二为P53基因可能是某些抑制细胞增殖的基因的反式激活因子，从而对细胞分裂进行负调控。P53基因诱导调控其下游调节因子的转录，如WAF1/CIP1、MDM2、G ADD45等与细胞生长或抑制有关的基因，它们在上游区具有与P53结合位点共同的序列，受P53负调控，影响细胞生长或分化。

　　野生型P53基因作为分子警察（Molecular policeman），监视细胞基因组的完整性。如果DNA遭受紫外线辐射或癌症化疗药物损伤后，P53蛋白累积，DNA得制停止，介导细胞停滞在G1期，并启动修复系统，予足够的时间进行DNA修复。如果修复失败，则P53丧失了这种功能，基因组稳定性下降，突变和染色体重排以较高速率发生，导致恶性克隆的出现。P53基因不仅能通过增加肿瘤细胞凋亡来限制肿瘤的发展，还与肿瘤细胞对化疗药物的敏感性有关。P53基因是化疗药物活化调亡路径上的中介，即化疗药

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