抑癌基因在肺癌治疗中的新进展

　　一般认为癌变的重要原因是细胞周期的失控。当Rb基因缺失、突变或磷酸化失活后，则促进细胞进入S期，当p53、p16基因突变或缺失时，则可间接或直接造成具有促增殖活性的CDK的过度表达，产生细胞增殖失控导致癌变。

　　二、抑癌基因与肺癌的发生和发展

　　近年来随着分子生物学研究的进展，在分子水平认识到肺癌的形成是一个多步骤的过程，有多种基因功能失常，包括原癌基因的激活与抑癌基因的灭活等，才导致恶性肿瘤细胞增殖到肿瘤形成。与肺癌有关的原癌基因包括 myc、 ras 、erbB-1、 c-erbB-2、 BCL-2 、 c-fos 、c-jun、c-raf-1、c-src、 LCK基因等，约30%的NSCLC细胞系中有ras基因突变，几乎所有的NSCLC（95%的鳞癌，75%的腺癌）中可见到c-erbB-1蛋白的过度表达，c-erbB-2 在25%的NSCLC细胞系中有过度表达，BCL-2基因在凋亡中起负调控作用，在NSCLC中可有表达。与肺癌有关的抑癌基因有p53、Rb、 p16 、APH、 MCC、APC、nm23 、KAI1 等。Bai等［1］通过对临床肺癌患者的研究发现，在肺癌的发展中，可同时有抑癌基因p53突变和癌基因 myc过度表达，而p53基因不是预后标记，决定预后的因素是myc过度表达。

　　Rb基因的缺失最初是在家族性成视网膜细胞瘤研究中发现的，后来在许多肿瘤细胞中都可观察到Rb基因的缺失或失活，如小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、骨肉瘤等，在肺癌组织和细胞系中Rb基因异常多表现为杂合子丢失、基因突变等。Michael等［2］研究发现88%的SCLC和12%的NSCLC细胞系中存在Rb基因产物表达的缺失。

　　p53基因突变在人类许多常见肿瘤中均可检测到，包括肝癌、胃癌、大肠癌、食道癌、子宫癌，肺癌等，p53基因突变是不同类型肺癌中最常见的基因改变，且出现的频率比其它肿瘤要高得多。Takahashi等［3］发现SCLC中p53基因突变率最高，可达80%，NSCLC中p53基因突变率也可达60%。

　　p16基因的正常功能丢失的主要方式是p16基因的纯合性缺失，在人类众多恶性肿瘤中相当普遍存在p16基因的纯合性缺失，包括恶性间皮瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、白血病、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、骨肉瘤、食管癌、胰腺癌等。Michael等［2］发现23% NSCLC 细胞株可检测到p16基因的纯合性缺失，而只有1% 的SCLC细胞株存在p16基因缺失。 Washimi等［4］对原发性肺癌的检测发现30%的NSCLC有p16的纯合性缺失，而SCLC中未发现。许多研究结果［2,4-6］ 均表明，p16基因的失活在NSCLC形成中起重要作用，与SCLC的形成关系不大，在SCLC的细胞株及原发肿瘤中很少检测到p16基因的改变，而在NSCLC的细胞株及原发肿瘤中常见p16基因纯合性缺失。Kratzke等［7］还发现p16纯合性缺失的检出率在NSCLC晚期比早、中期高得多，这就使p16基因具有一定的NSCLC临床预后判断的意义。

　　候选抑癌基因FHIT在NSCLC及SCLC中经常出现缺失，FHIT在肺癌中的缺失一般提示预后差。而候选抑癌基因PTEN/MMAC1/TEP1的突变在肺癌的发生中目前认为只与SCLC有关，与NSCLC关系不大。

　　三、抑癌基因与肺癌基因治疗研究

　　肺癌的基因治疗是指经某种途径引入外源基因到肺癌细胞以纠正或补偿基因的缺陷，从而达到治疗目的。肺癌的基因治疗包括抑癌基因治疗、反义基因治疗、药物敏感基因治疗、耐药基因治疗、免疫基因治疗等。

　　肺癌的发生源于多基因损伤，抑癌基因的缺失或突变是导致肺癌发生的原因之一。许多研究者都在探索肺癌的抑癌基因治疗，即将外源正常的抑癌基因如Rb基因、p53基因、p16基因等导入肺癌细胞，以恢复抑癌基因抑制细胞增殖的功能，从而抑制肺癌细胞的恶性增长，达到肺癌的治疗作用。目前研究最多的是抑癌基因p53。Takahashi等［3］发现，恢复单个抑癌基因的功能，可明显有效抑制多基因改变引起的肺癌的发生和生长，该研究中利用野生型p53基因转染同时有p53突变或纯合子缺失、癌基因 ras 突变、c-myc 过度表达的不同肺癌细胞系，结果均有生长抑制作用，而对于本身具有野生型p53基因的肺癌细胞，导入外源野生型p53基因后，产生的生长抑制作用则不明显。Fujiwara等［8］以逆转录病

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