Fas抗原

　　fas-FasL系统还参与靶细胞与靶细胞之间的凋亡。靶细胞双方既可表达 fas也可表达 fasL，在靶细胞之间可引起一方死亡，也可以双方死亡，使机体组织在不产生炎症的情况下消失[10]。

　　3 Fas-FasL系统与肝脏疾病

　　研究发现，在肝脏疾病的病理切片上可见到凋亡的肝细胞，提示在肝脏疾病时肝细胞坏死与肝细胞凋亡同时存在。正常肝细胞有 fas表达，体外实验证实原代肝细胞对 fas介导的凋亡敏感。 fas-FasL系统功能过强可导致肝组织损害，而 fas-FasL功能缺失可导致肝细胞过度增殖，加速肿瘤的发生[11]。

　　3.1慢性病毒性肝炎在病毒性肝炎常出现凋亡的组织病理改变，如凋亡小体和碎屑样坏死。细胞凋亡是急性或慢性病毒性肝炎肝细胞死亡的方式之一。 cTL在 hBV和 hCV所致肝损害中起关键性作用。对乙型及丙型肝炎患者肝组织进行免疫组化研究显示，肝细胞表面 fas抗原明显增多， fas主要表达于肝细胞浆内，另有小部分表达于肝细胞膜上。病毒阳性肝组织 fas抗原表达水平明显高于病毒阴性肝组织[12]。 okazaki等[13]用免疫组化法研究了慢性丙肝患者干扰素治疗前后肝穿刺标本中 fas抗原表达水平，发现在 hCV-RNA阴性组，干扰素治疗后 fas抗原水平比治疗前明显降低。但在 hCV-RNA阳性组，干扰素治疗前后 fas水平无明显差异，说明肝细胞 fas表达与 hCV持续感染有关。另外，肝细胞表达 fas抗原表达水平还与肝炎活动性有关。 fas阳性细胞多位于碎屑样坏死区浸润性淋巴细胞中间， fas阳性肝组织中细胞凋亡率明显高于 fas阴性肝组织，并且 fas阳性肝组织汇管区炎症较 fas阴性肝组织更明显[14，15]。研究还发现， fasL在肝浸润性淋巴细胞上表达增强[16]。 tanaka等[5]用酵母菌系统重组了人可溶性 fasL（ rFasL），体外用饱和浓度的 rFasL能在1h内使80%的 fas阳性小鼠致死；感染丙酸杆菌的小鼠，仅需静脉注射30mg rFasL就能诱导肝细胞衰竭，使小鼠在24h内死亡。以上研究证实， fas-FasL系统介导的肝细胞凋亡是病毒性肝炎重要的发病机制之一。肝炎病毒一方面刺激肝细胞表面表达 fas抗原明显增多，另一方面诱导 cTL表达 fasL， fas与 fasL相互作用导致病毒性肝炎肝细胞凋亡。这一凋亡过程正常发生时，病毒感染肝细胞中 dNA被降解，有效中止了病毒基因的复制扩散，这在抗病毒感染中具有重要作用；该过程若被过度放大可导致暴发性肝炎。

　　3.2暴发性肝炎 Ryo等[17]将 fas单克隆抗 体注入小鼠体内，发现肝细胞大量凋亡并引起暴发性肝炎，认为 fas-FasL系统介导肝凋亡参与暴发性肝炎的发病。人类暴发性肝炎多由乙肝病毒或丙肝病毒引起，推测机制可能是 fas-FasL系统功能过强，介导了大量肝细胞凋亡，产生急性肝功能衰竭。体外实验还表明，暴发性肝炎时肝细胞不表达 bcl-2。 bcl-2为癌基因，能激活磷脂酶 a，抑制细胞凋亡的发生。 bcl-2转基因小鼠实验证实， bcl-2能保护肝细胞免遭 fas介导的 cTL对肝细胞的杀伤，在防止病毒性肝炎引起暴发性肝衰竭中起重要作用[19]。因此，暴发性肝炎的发生还可能与肝细胞缺失 bcl-2[18]有关。

　　3.3肝硬化免疫组化实验显示， fas抗原在酒精性肝硬化肝组织表达水平较低，而在乙肝病毒相关性肝硬化肝组织表达水平显著增高。原位杂交实验还显示， fasL mRNA在正常肝组织无表达，在乙肝病毒相关性肝硬化肝假小叶周围淋巴细胞浸润区大量表达，在酒精性肝硬化肝细胞有高水平表达。提示乙肝病毒引起的肝损害与 fas介导的 cTL对肝细胞的杀伤有关，而酒精引起的肝损害可能与酒精刺激肝细胞表达 fasL和/或 fas，肝细胞发生自身或细胞间凋亡有关[20]。原发性胆汁性肝硬化肝内胆管及肝外胆管的损伤与淋巴细胞浸润和细胞凋亡有关，在伴有慢性非化脓损伤性胆管炎（ cNSDC）时， fas抗原在胆管上皮细胞浆膜及粗面内质网上有高水平表达，推测 fas介导的细胞凋亡与 cNSDC的发生有关。

　　3.4肝癌研究表明，胆管细胞癌及肝细胞肝癌均与凋亡有关，前者的凋亡水平高于后者[22]。在肝细胞肝癌， fas抗原在癌细胞表面及浆内均有表达，且以浆内表达为主，但细胞表面的 fas对 fasL或抗 fas的敏感性较浆内 fas高。 fas阳性组织中凋亡细胞数明显高于 fas阴性组织；对于 fas阳性组织，细胞表面 fas阳性组织中凋亡

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