cyclin D1与人类肿瘤

　　1.套细胞淋巴瘤：在bcl-1断裂点发生染色体易位t（11；14）（q13；q32）的淋巴瘤（后证实为套细胞淋巴瘤），由于免疫球蛋白重链的增强子转移至CCND1位点，促进了cyclin D1蛋白的合成和过度表达。bcl-1位点在CCND1基因上游110-130 kb处，但该间隙内不存在别的基因，因此认为bcl-1基因可能就是cyclin D1/ prad-1基因。在几组套细胞淋巴瘤研究中，几乎所有病例都有cyclin D1蛋白活性升高［2］，其中包括没有发生11q13重组的病例。不过，一般来说，cyclin D1单克隆抗体的核染色阳性和mRNA增多与CCND1基因扩增相一致。染色体11q13易位和cyclin D1蛋白表达增加在套细胞淋巴瘤中的重要性已得到国际公认，将来有可能被视作区别于其他B细胞淋巴瘤的分子学特征，这一特征具有高度敏感性和相对特异性［3］。cyclin D1蛋白的表达和bcl-1基因的重排还有助于诊断套细胞淋巴瘤母细胞样型和多发性淋巴瘤样息肉病［4］。

　　2.头颈部鳞状细胞癌：约有35%～64%的头颈部鳞状细胞癌（口腔，鼻咽和咽喉部鳞癌）表现有cyclin D1蛋白过度表达和(或)CCND1扩增［2］。首次手术标本中的cyclin D1蛋白过度表达不仅与复发有关，还与病变演进，淋巴结受累及生存期缩短相关［5］。最近还发现cyclin D1蛋白在头颈部鳞癌手术切除标本中过度表达是独立的预后因素［6］。

　　3.乳腺癌：大约一半的浸润性乳腺癌cyclin D1蛋白的表达水平高于正常上皮［7］，但基因扩增率却只有13%左右。大量资料支持cyclin D1基因扩增和(或)蛋白过度表达与雌激素受体阳性的乳腺癌有关。人和小鼠实验发现cyclin D1与类固醇诱导的乳腺上皮细胞增生有关［2］。实际上，cyclin D1可能是雌激素受体的独立激活因子［8］。尽管cyclin D1与雌激素受体相关，但对于它在乳腺癌预后中的意义尚未达成共识。最近有作者研究了原位导管癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）中cyclin D1作用后认为，高级别的病变（Silverstein 分级系统）比级别低者更易发生基因扩增，但cyclin D1蛋白表达率却反而更低，提示除基因扩增外还存在其他机制与cyclin D1蛋白表达增加有关［9］。另有学者用原位杂交方法检测到DCIS 中cyclin D1 mRNA过度表达，并据此与导管的非典型性增生和其他不易发展为浸润性癌的病变相区别［2］。

　　4.食管癌：cyclin D1在食管癌中的扩增和过度表达率约为30%，在某些研究中显示与死亡率呈正相关。cyclin D1 反意义链能使转化了的食管癌细胞表现型发生逆转，为cyclin D1在该部位恶性肿瘤中的作用提供了有力证据［2］。

　　5.肝细胞癌：在10%的肝细胞癌中观察到cyclin D1基因扩增和蛋白浓度升高。有人提出HBV、HCV整合入CCND1基因或其临近的调节序列可能是恶性转化的机制。一些研究者在邻近CCND1的上游区域检测到HBV基因组；另有研究显示CCND1 扩增仅限于含有HBV或HCV的肝细胞癌。尽管证据尚不充分，这些病毒与cyclin D1间相互作用的可能性却令人感兴趣。

　　6.结直肠癌：起初，研究细胞株的专家不认为cyclin D1是结直肠癌发病的重要因素。但最近发现cyclin&nbs p;D1蛋白过度表达不仅是这种肿瘤演进中的重要事件，还可能是独立的预后因素［10］。与周围的正常、过渡或增生性粘膜相比，散发性/家族性腺瘤性息肉和腺癌中cyclin D1核染色增强。另外，与食管癌一样，cyclin D1 反意义链也能抑制结肠癌细胞的生长［11］。

　　7.生殖泌尿系肿瘤：膀胱移行细胞癌中，CCND1扩增率在6%至21%之间，但核染色阳性率要高得多。cyclin D1的改变可能是膀胱癌变的早期事件，扩增和过度表达对预后的意义尚未确定。cyclin D1异常也常见于外阴和宫颈鳞癌，在这些部位中，cyclin D1使pRB失活的方式似与HPV基因组相似［2］。在宫内膜癌中，CCND1扩增很罕见，但约40%的病例有cyclin D1过度表达，这也可用其他基因的作用来解释，此时cyclin D1与p53的相互作用似比与 pRB的更为重要。cyclin D1异常也是上皮性卵巢癌恶性演进中的重要事件，与c-ki-ras 表达呈很强的正相关性，但与c-erbB-2癌基因

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