大肠癌辅助化疗进展

　　（二）5-FU加LV联合化疗方案

　　lV为近20年来发现的最有效的生物调节剂，其通过与5-FU在体内的活性代谢物———氟脲嘧啶脱氧核苷酸（FDUMP）和胸苷酸合成酶（TS）形成稳定的三重复合物，抑制DNA的合成，进一步增强5-FU的疗效。在对DukesD期的病例治疗过程中发现其有效率较单用5-FU提高1倍（23％∶11％，P＜0．05＝。应用于辅助化疗，所有的大规模临床试验均认为此方案有效。争论的焦点在于联用大剂量LV（＞200mg／m2），还是用小剂量的LV（20mg／m2）。INT-0089对照试验认为，联用大剂量LV与小剂量LV无疗效差异（平均随访期大于4年）。NSABPC-03发现，5-FU加用大剂量LV组较对照组（MOF组）分别能提高无瘤生存率和总生存率9％和7％。而MayoClinic为代表采用低剂量LV治疗组研究也发现无瘤生存率和总生存率提高14％和12％，差异均有显著意义或极显著意义［9］。一般认为，大剂量LV毒副反应较大。但也有资料认为白细胞减少、中性粒细胞减少及口炎均以小剂量LV多见。近年来更倾向于联合应用大剂量LV，术后应用6个疗程方案［10］。

　　（三）5-FU加左旋咪唑联合化疗方案

　　nCCTG报道5-FU与左旋咪唑（LEV）合用治疗DukesB2、C结肠癌较单纯手术组无瘤生存率提高。之后的INT0035证明此方案能提高DukesC期无瘤生存率17％、总生存率13％，对于DukesB2期则能提高无瘤生存率8％［11］。1990年，美国NCI调查会议将此方案列为DukesC期大肠癌的标准辅助化疗方案，对于DukesB2则推荐使用［11］。近年来有不少资料对于LEV作用提出质疑［15］。①LEV在血中达到的浓度并无免疫刺激作用。②LEV在细胞内达到的浓度并不能起到抑制磷酸水解酶而提高5-FU药效的作用。③LEV通过刺激瘤细胞HLA-1抗原表达从而使其被免疫系统识别和消灭至今缺乏依据。④大规模临床随机对照试验对其在DukesC结肠癌辅助化疗中作用的肯定，可能是仅仅达到了满足试验的足够病例数、足够的治疗周期和5-FU剂量强度，与LV的作用无关。较多资料认为5-FU与LEV方案至少与5-FU联用LEV方案疗效相同。LV与LEV同属调节剂，三药联合方案能否比两药联合方案有更高疗效尚未不明确，INT0089报道5-FU加IEV方案与5-FU加LV方案及三药联合方案无疗效差异［12］。相应的直肠癌手术后化疗INT0114研究也得出相同结论，而毒副反应在三药联合方案显著上升［13］。

　　其他如卡介苗素（BCG）和干扰（IFN-α）作为免疫调节剂尚有争议。IFN-α加入至以5-FU为基础药物的化疗方案中能提高DukesD期病人的有效率，但同时也增加了毒副反应。其他有研究将甲氨喋呤、丝裂霉素、顺铂应用于DukesD病人，在取得一定有效率的同时也带来了严重的副反应。5-FU的前药物（pro-drug）在体内代谢为5-FU从而发挥作用，日本有报道卡莫氟（camofur，HCFU）较单纯手术组能提高14％的无瘤生存率，Nakazato等报道应用优福定（UFT）也取得较好疗效。最近的荟萃分析进一步对5-FU衍生物疗效作出肯定［14］，但1年长期口服5-FU衍生物的实用价值尚待进一步探讨。

　　三、给药途径探讨

　　（一）门脉灌注化疗

　　近半数根治术后的病人发生肝转移而导致治疗的失败。不少研究将门脉灌注化疗（portalveininfusion，PVI）应用于辅助化疗，以期减灭微小转移灶，降低肝转移率，提高生存率。结果发现确能提高无瘤生存率和总生存率（5％～25％），降低年死亡率10％～15％。但同时发现PVI并不能降低远处转移的发生［15］。最大的临床对照试验NSABPC-02发现PVI治疗组的肝转移较单纯手术组多（49∶46）。提示以5-FU为基础药物的PVI之所以有效主要在于其应用于围手术期和持续滴注，而与给药途径无关。PVI临床随机对照试验正在进行中（预期总病例数达8000），以期通过更大规模的试验，对PVI的作用作出评估。

　　（二）腹腔化疗

　　大肠癌术后的腹腔内转移是治疗失败的第二位原因。腹腔内化疗能在腹腔内产生较静脉给药高200～400倍的浓度，而化疗药物通过腹膜吸收回流至门脉、淋巴管到肝脏，产生与门脉给药相当的浓度，又有利于减灭腹腔微小转移灶，从而提高疗效。

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