种外源性细胞生长抑制因子处理的细胞系中，p27蛋白表达量增加，使细胞通过限制点最关键的细胞周期蛋白E-CDK2复合物的活性受到抑制，从而使细胞周期停滞在G1期，细胞生长停止［6，7］。研究发现，TGF-β处理前后的细胞内p27的mRNA量无明显变化，但细胞内可获得的游离的p27蛋白量增加，这种实际有效数量的释放可能是抑制细胞周期的关键因素。TGF-β一方面通过抑制CDK4的合成而减少G1中期细胞内形成的细胞周期蛋白D1-CDK4-p27三元复合物，从而使细胞内可利用的、游离的p27相对增加，使p27能有效地抑制G1后期的细胞周期蛋白E-CDK2的复合物活性。同时，CDK4水平的下降也可通过抑制Rb的磷酸化，阻止转录因子E2F的释放，从而抑制DNA的合成。另一方面，TGF-β可能通过抑制细胞周期蛋白E的表达而减少G1末期细胞内细胞周期蛋白E-CDK2的浓度，使细胞内原有的p27 量足以结合细胞周期蛋白E-CDK2，将其浓度降低到促进细胞增殖的阈值以下而抑制细胞周期［2］。Kato等［8］用cAMP处理巨噬细胞后，发现p27合成增加2-3倍，细胞停滞在G1期。另外，Peng等［7］报道了在用抗上皮生长因子受体处理的细胞系中，p27mRNA水平增高，以至p27蛋白合成增加，CDK2活性受抑制，提示在抗增殖信号的作用下，p27翻译的快速增长对于G1期进程的负性调节也是一个不可忽视的方面。
此外，p27还与正性生长调控因子有关。在血小板源性生长因子处理的BALB/C3T3细胞系中，发现p27的合成受到抑制。在有丝分裂促进因子白介素-2（IL-2）处理的T细胞中，游离的p27的量明显减少，细胞周期蛋白-CDK2复合物的活性增加，细胞由G1期进入S期［6］。Mal等［9］在TGF-β处理的MvlLu细胞中发现病毒E1A癌蛋白能直接与p27结合，阻止其抑制效应，恢复细胞周期蛋白E/A-CDK2复合物的活性，促进细胞周期中G1-S期的转换。就目前所知，EIA是第一种能使CDKI功能失活的癌蛋白。值得一提的是，p27缺乏的小鼠可发生垂体肿瘤，并且出现身体增大，多器官增生，视网膜发育异常 ，卵巢滤泡的形成减弱，雌性小鼠不孕等现象［5］，提示p27可能部分地参与了细胞停止分裂和启动细胞分化的作用。
三、p27Kip1与肿瘤的关系
p27负性调节细胞增生的生物学功能提示它可能作为一种肿瘤抑制物，成为一个候选的肿瘤抑制基因［2，3，10］。实验发现，p27在白细胞中的表达可以抑制细胞从静止期向增生期的转化，它在染色体上的位置通常在白血病中发生缺失［6］。Kawamata等［4］运用Southern杂交和聚合酶链反应-单链构象多态性（PCR-SSCP）检查了432例人类各种恶性肿瘤及20例癌细胞系的p27基因改变，仅发现1例第109位密码子的多态性，和1例沉默突变。其余均无基因的缺失，重排和突变。Ponce-Castaneda等［3］普查了人类147例原发实体瘤，也得到了同样的结果，说明p27基因的异常在人类肿瘤中属罕见事件。Cheng等［10］报道，当外源p27转染星形瘤细胞株并获得过度表达时，能够抑制瘤细胞株的恶性表型和减少非整倍体细胞的积聚。Lioyd等［11］也发现像间变型甲状腺癌之类的高度恶性肿瘤与其正常的甲状腺和良性腺瘤相比，p27的蛋白水平下降。这些结果均提示p27表达可能与肿瘤的发生发展密切相关。
1．内分泌肿瘤：Lioyd等［11］运用免疫印迹和免疫组化方法观察了177例人体各种组织的p27表达情况，其中包括垂体、甲状旁腺、甲状腺、胰腺和肾上腺等内分泌肿瘤。发现在相应正常组织中有丰富的p27蛋白表达，但在内分泌性腺瘤和癌中，p27表达下降。例如，正常的甲状腺和甲状旁腺组织中可见p27蛋白呈高表达，相应的腺瘤比癌又有更多的p27阳性细胞。另外发现，ki-67标记对于甲状旁腺增生和腺瘤无明显区别，而增生性甲状旁腺p27表达阳性细胞数比甲状旁腺腺瘤高出3倍之多，提示对于区别困难的甲状旁腺增生和腺瘤，p27免疫组化染色有助于鉴别诊断。肾上腺成神经节细胞瘤， p27阳性细胞数比神经母细胞瘤高出几乎2倍。Jin等［12］研 究了30例甲醛固定，石蜡包埋的垂体腺瘤组织、8例已确定有转移的原发性垂体癌，以及4例非肿瘤性垂体，结果显示80%的正常垂体细胞核表达p27蛋白，而在腺瘤和癌中则有显著的下降。相反，ki-67标记在非肿瘤性垂体中几乎检测不到(0.2%)，但在垂体癌中则显著增高。这些结果支持体外细胞株检查即在静止期细胞中，p27呈高水平表达，随着增生活性的增加p27蛋白水平下降。同时作者运用逆转录多聚酶链式反应、Northern杂交
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