子甲基化状态发现，表达GFAP的正常脑胶质细胞和胶质瘤细胞中GFAP启动子高度保守区的一簇CG位点5′侧区均存在神经特异性甲基化状态。进一步对胶质祖细胞系中GFAP基因转录活性的研究结果显示，在GFAP基因转录活性被激活之前先发生上述侧区1176位点的去甲基化。胶质细胞的这种低甲基化状态在维持染色质构象及其与胶质细胞内一些特异性调节因子间的相互作用中起重要作用。人类约60%基因的启动子内存在CpG岛的二核苷酸。正常情况下转录活跃的基因中这些CpG岛都是缺乏甲基化的，而肿瘤中常有CpG岛异常甲基化，且导致抑癌基因和相关基因的结构异常和失活。已有实验表明，用DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase）抑制剂5ACdR可诱导白血病细胞分化；在体外培养的实体瘤细胞也取得类似结果。由于DNA的甲基化状态具有可改变性，而用化学物质可诱导其改变，故有理由推论：若利用诱导分化剂改变瘤细胞分化基因DNA甲基化的异常，对于肿瘤逆转会具有积极作用。
二、胶质瘤中GFAP基因表达规律及其在诱导分化中的意义
1.GFAP在星形细胞肿瘤中的表达规律：GFAP一直被视为星形细胞及其肿瘤的特异性标记物，在诊断和鉴别诊断上具有重要价值。GFAP可与波形蛋白共同表达于星形细胞肿瘤中，前者与分化程度呈正相关，后者与分化程度呈负相关。二者的表达水平也有助于分析胶质瘤的预后情况。目前国内外研究者也常将GFAP表达水平做为胶质瘤诱导分化的最可靠指标［1,3,11］。值得注意的是，在恶性胶质瘤细胞的体外培养过程中易丧失或降低GFAP的表达，同时波形蛋白表达增强，此外还可出现胚胎发育时期的物质——脑脂肪酸结合蛋白（brain fatty acid binding protein）。
2.GFAP基因在胶质瘤诱导分化机制中的意义：一些研究表明，改变GFAP基因及其表达状态对星形细胞及其来源的肿瘤的生物学特性有重要影响。当把小鼠GFAP基因敲除后，GFAP阴性的星形细胞高表达nestin，后者是祖细胞的标志物。这种细胞的中间丝形成减少，生长时的细胞饱和密度增高，提示GFAP表达的丧失能使细胞呈现恶性表型，并使胶质瘤进展更迅速［6］。采用反义GFAP cDNA转染GFAP阳性的星形细胞肿瘤瘤细胞，可使细胞缺乏长突起，呈现扁平的上皮样细胞形态；细胞增殖活性增高，并能增强瘤细胞的侵袭性和转移能力。相反，通过上调GFAP基因的表达可以促进胶质瘤分化，降低恶性程度。例如近来研究发现，提高细胞cAMP水平可促进GFAP基因的表达、诱导恶性胶质瘤的分化和瘤细胞的凋亡。这一现象已用于诱导分化治疗。有作者指出，通过上调cAMP-蛋白激酶A（PKA）增加GFAP表达可能会成为治疗恶性胶质瘤的一个靶点［12］。Toda 等［13］用GFAP cDNA转染大鼠胶质瘤细胞系C6后，细胞生长受抑、GFAP表达增多，并呈现分化形态，认为GFAP基因具有肿瘤抑制物作用。Sadatomo 等［14］采用脂质体将GFAP基因转染至不表达GFAP的髓母细胞瘤瘤细胞中也取得同样结果，而且瘤细胞对抗癌药物的敏感性提高，并提出这是一种新的治疗途径。甚至有报道将GFAP基因转染到神经系统以外的、非神经上皮起源的肿瘤细胞后也具有抑制瘤细胞增殖、降低肿瘤侵袭力的作用。此外，某些细胞周期负调控基因也可通过GFAP基因而诱导分化，如p21WAF1/CIP1基因转染可促进GFAP基因的表达，从而使瘤细胞进入终末分化状态［15］。
可见，GFAP基因不仅是星形细胞肿瘤特异的分化标记物,而且是分化程度和恶性行为的决定基因之一。认识这一点，对于恶性胶质瘤的诱导分化研究具有十分重要的意义。
三、展望
肿瘤诱导分化治疗的基础研究已取得长足的进步，特别是在维甲酸治疗早幼粒白血病方面。实体瘤诱导分化的重要依据是瘤细胞分化潜能并未完全丧失，其中一些结构基因仍有功能性。但由于实体瘤无论在组织结构还 是肿瘤生物学特性的复杂性上都不同于白血病，而且多数实体瘤缺乏理想的特异性分化标志物，也难以找到控制分化状态的关键基因，所以，实体瘤诱导分化一直未得到足够的重视。
恶性胶质瘤具有自身的特异性分化表型特征，可望做为实体瘤诱导分化治疗的良好模型。由于GFAP基因及其表达产物既是胶质瘤特异性标志物，又是恶性表型的一个重要决定者，有理由推论：GFAP基因是胶质瘤的一种特异性分化基因，它可做为胶质瘤诱导分化治疗的一个重要靶基因；在研究胶质瘤生长、分化机制上深入探讨GFAP基因调控是十分必要的。我们相信，GFAP基因与细胞分化机制关系的逐步阐明必
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