癌症与纤维蛋白溶解

　　3　uPA、tPA、PAI-1和PAI-2抗原在肿瘤组织中的定位

　　如前所述，Dano小组指出uPA、PAI-1和PAI-2并非由癌细胞释放，而是由相邻的内皮细胞、成纤维细胞或类成纤维细胞以及巨噬细胞释放。据认为癌细胞表面膜上存在uPA-R，肿瘤细胞中uPA、PAI-1和PAI-2抗原都可被相对应单克隆抗体标记出。

　　Takada研究小组用原位杂交技术确定在非小细胞肺癌患者组织中哪些类型的细胞能够产生uPA-R、PAI-1和PAI-2的mRNA。用Northern blotting对癌组织和正常对照组织所表达的mRNA做定量分析,结果发现癌组织中uPA和PAI-2的mRNA水平较高。尽管在癌组织中可标记出PAI-1和uPA-R抗原，而且两者在癌组织中的抗原量较高，但它们在癌组织中所表达的mRNA水平并不高。正如Dano所报道的那样，这些蛋白是由巨噬细胞和内皮细胞产生的，它们的mRNA可能在这些细胞中有较高的表达，由此uPA-R和PAI-1的mRNA在癌组织和正常组织中的表达才不会有区别。用原位杂交技术来确定uPA、uPA-R、PAI-1和PAI-2的mRNA在癌组织中的定位,发现了它们的mRNA在肿瘤细胞的共表达［10］。

　　4　癌基因或抑癌基因与纤溶因子的关系

　　为研究癌基因和抑癌基因的生长、转移及表达能力，将人的结肠癌组织移植入裸鼠的盲肠，并研究癌细胞向其肝组织的转移；培养肿瘤细胞建立细胞系。肉眼及显微镜观测结果都能证明肿瘤被移植入盲肠并成功转移入肝脏。在称为TK系列(TK1～TK14)的肿瘤移植裸鼠模型中,建立模型的成功率为71.4%，建立细胞系的成功率为50%，初期癌组织中uPA的平均含量为(1.26±0.23)ng/mg。uPA量与移植及细胞系建立的成功率之间无内在联系。

　　Takada等对抑癌基因DCC和p53的表达进行了分析，结果表明一些TK系列肿瘤可表达突变的p53基因(如TK3、TK4)，但用单链构象多态性(SSCP)方法检测不出在TK9中有任何p53突变基因。TK4(以及TK10、TK11)表达DCC的mRNA，但TK3(以及TK9、TK13、TK14)却没有。这些结果表明uPA的表达似乎不依赖于癌基因的表达和抑癌基因的突变，甚至不依赖于细胞标记物CEA的水平。研究还表明肝部的肿瘤转移病变区组织中uPA水平相对较高，提示肿瘤向肝脏的转移可能需要产生uPA。

　　5　前景与展望

　　关于纤溶因子，与正常组织、癌组织及其周围的胞外间质物质的降解和结构改变已被很好地证明。如前所述，这些因子含量的增加似乎与肿瘤的抑制、癌症的康复有关，此假说尚有很多问题需要进一步证明。首先，这些因子是由何处释放的。Dano等人证明类成纤维细胞中可发现uPA的mRNA而癌细胞中却没有。癌细胞中uPA抗原的阳性标记可解释为由于uPA-R∶uPA∶PAI-1复合物通过LDL受体相关蛋白的内化作用而在胞质中堆积的结果。也有学者在人癌细胞中检测uPA的mRNA，肺癌细胞中uPA的mRNA的存在也与其蛋白的定位有关［11］。因为被uPA-R所结合的uPA其激活纤溶酶原的能力高于溶液中的uPA，所以uPA与uPA-R的共表达会使细胞的浸润能力增强。Takada用原位酶图谱还证明在肿瘤的边缘uPA和uPA-R的表达较高。

　　如前报道，除uPA及uPA-R的mRNA外，也在人类其它肿瘤的癌细胞中发现PAI-1和PAI-2的mRNA［12］。如果在肿瘤浸润边缘区瘤细胞表面存在的uPA有助于瘤细胞的浸润，那么对uPA的抑制必能防止肿瘤的生长和转移。实际上在体内外的模型中，外加这些抑制剂或用转染的方法使其在肿瘤细胞中过表达都可使癌细胞的浸润或转移能力受到抑制［13］。有证据显示肿瘤细胞中高浓度的PAI-1和（或）低浓度的PAI-2与临床较 差的预后显著相关［14］。

　　这些结果和Takada有关uPA抑制物在肿瘤生物学中作用的结论引起其他研究者的兴趣。如果PAI-1和PAI-2抑制uPA，那么为何PAI-1似乎能增加肿瘤的生长和转移并使患者的预后较差为何同样抑制uPA而且在肿瘤组织10倍于PAI-1的PAI-2却抑制肿瘤发展Takada小组最近的研究表明PA

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