与表皮黑素细胞增殖和黑素生成有关的信号转导

　　mAPK激活后进入胞核，在核内激活myc、c-jun等多种转录因子[18]。myc是一种寿命短暂的磷酸蛋白，其N末端有转录激活区域，MAPK磷酸化该区域内的62位丝氨酸，增加myc与DNA序列的“E盒”（CACGTG）特异性结合，增加相应基因表达。c-jun的N端63位和73位丝氨酸残基被MAPK磷酸化，可增加转录活性；相反磷酸化C末端则降低c-jun的转录活性[18]。目前还发现用200nm～400nmUV照射MC能引起核内许多基因激活，这组能被UV活化的基因被称作“UV反应基因”。UV反应基因中的许多基因同时还能被生长因子和丝裂原所活化。活化PKC以诱导c-jun特定位点磷酸化和去磷酸化方式参与对UV反应基因的调节[18]。

　　四、Camp/PKA途径

　　过去很长一段时间，人们将MC增殖与黑素生成的信号转导研究主要集中在cAMP的作用上。并且发现将几种能提高胞内cAMP水平的物质如霍乱毒素、双丁基环磷酸腺苷[2]、8-溴-cGMP[6]、异丁基甲基黄嘌呤和毛喉素（forskolin）[8]添加到培养基中能促使MC分裂，诱导黑素生成。毛喉素为腺苷酸环化酶的激动剂，另外4种则为PKA激动剂，它们都通过不同方式激活了cAMP/PKA信号途径。相反当加入抑制性G蛋白（Gi）活化剂百日咳毒素，腺苷酸环化酶活性被抑制，cAMP水平降低则抑制黑素生成[8]。

　　目前对G蛋白的了解已较清楚。G蛋白即GTP结合蛋白，是一大类具有信号传导功能蛋白质的总称。包括异源三聚体G蛋白（heterotrimeric g protein）和小分子G蛋白（small molecular G protein）两大类。异源三聚体G蛋白由三个亚基组成，其中β、γ亚基功能基本相同，导致G蛋白功能不同的主要是α亚基，α亚基有抑制型（αi）和激活型（αs）两种形式。α亚基具有与GDP、GTP结合位点和GTP酶活性，可与细胞膜跨膜受体偶联，通过α-GTP（活性）。/α-GDP（非活性）的“分子开关”将胞外信号转导到胞内下游效应器。小分子G蛋白是存在胞膜大约有180～200个氨基酸残基组成的小分子肽。目前研究较多的是ras蛋白，它们具有异源三聚体G蛋白α亚基相同的功能，许多生长因子和细胞因子均可与各自受体作用后，最终激活ras通道，通过ras-GTP/ras-GDP转换开关将胞外一系列促生长信号转导到细胞内，引起胞内下游效应器活化。腺苷酸环化酶是G蛋白α亚基活化的效应器之一。最近发现在体内β、γ亚基也可能存在有相应效应器，这使人们对腺苷酸环化酶调节的理解愈来愈陷入复杂[4]。

　　细胞信号传导是一个复杂而精确的过程。细胞内不同的信号转导途径间常会发生交互调制（cross-talking）。Imokowa等在体外培养的人MC中加入10nM eT-1，孵育5分钟后，已在胞膜中检测到PKC，而胞浆和胞核中PKC减少，说明已发生PKC自胞浆向胞膜转位（translocation）；在孵育10～60分钟后，胞内cAMP水平以及MAPK活性呈10倍提高。提示胞外一种生长因子或细胞因子信号作用于细胞膜相应受体后，可能会经胞内多条信号转导途径相互协调共同来完成信号转导任务[16]。

　　随着对信号依赖性MC增殖动力学和黑素代谢的研究，将有助于对色素障碍性皮肤病的发病机制认识。同时人们还可以针对信号转导环节而调节增（减）色素性治疗药物，如OAG、NO供体、以及PKA/PKC/PKG激动剂或抑制剂。在体外用添加天然生长因子肽的培养方法以获得大量用于移植的MC，将不存在像佛波酯类化合物本身所具有的致癌风险，对色素障碍性皮肤病的临床治疗有着重要价值。

　　本文所 用主要缩写：MC：黑素细胞，DAG：二脂酰甘油，PKC：蛋白激酶C，PKA：蛋白激酶A，PKC：蛋白激酶G，cAMP：环磷酸腺苷，cGMP：环磷酸鸟苷，MAPK：丝裂原激活的蛋白激酶，OAG：1-油酰基-2-乙酰甘油，TPA：12-0-十四烷佛波醇-13-乙酯，NO：一氧化氮，NOS：一氧化合酶，UVB：中波紫外线

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