与表皮黑素细胞增殖和黑素生成有关的信号转导

　　已知UVB照射所引起的皮肤红斑是增加了皮肤微循环的血流量。最近有人用NOS抑制剂却能阻断这一过程，提示UVB照射诱导的红斑可能是通过释放NO所致。皮肤中NO存在以及它在UVB诱导红斑中的作用，使人注意到NO是否在UVB诱导皮肤黑素生成中也发挥着作用[5]。Romero-Graillet等的研究证实了这种假设。他们用不同的NO外源性化学供体（SNP，SNAP，NOR-4，DEA-NO），cGMP的一种可渗透的非水解类似物8-溴-cGMP，以及鸟苷酸环化酶和PKG特异性抑制剂（Ly83583,KT5823）对体外培养人MC进行处理，同时检测酪氨酸酶活性和[14C]标记多巴掺入新合成黑素量，结果发现4种NO供体均能刺激酪氨酸酶活性，提高新合成黑素的量；8-溴-cGMP同样也能提高酪氨酸酶活性和黑素合成量；而鸟苷酸环化酶和PKG的抑制剂却能阻滞NO供体和cGMP类似物这种诱导黑素生成效应。他们还发现用UVB照射培养MC，cGMP含量明显增加，这种作用能被NOS抑制剂所阻滞，同时UVB诱导的黑素生成也能被鸟苷酸环化酶和PKG的抑制剂所阻滞，提示UVB诱导黑素生成很可能是通过NO/cGMP/PKG途径介导的[5]。在皮肤正常生理环境中，UVB照射后除了引起MC自泌NO外，角朊细胞也反应性产生NO，作为一细胞间介质来激发邻近MC生成黑素，因此UVB诱导皮肤黑素生成还涉及到皮肤MC的NO自泌和旁泌调节[14]。最近，在鼠成纤维细胞，黑素瘤细胞和内皮细胞系中已发现经NO/cGMP/PKG介导的转录因子活化蛋白-1的存在。推测这种活化蛋白-1很可能与酪氨酸酶启动子中TPA反应元件样序列（TPA responsive element-like sequence）结合，上调酪氨酸酶基因表达，刺激黑素合成[15]。

　　三、MAPK级联途径

　　大多数能刺激受体型酪氨酸激酶的丝裂原肽均能促进体外正常人MC增殖。这些丝裂原肽包括：bFGF及其FGFs家族中其它成员、HGF/SF和肥大细胞生长因子（MGF）。最近还发现与G蛋白偶联受体结合的神经肽内皮素-1和内皮素-2（ET-1和ET-2）也具有MC丝裂原活性[16]。上述单一种生长因子并不能激发体外 mC增殖，只有bFGF、MGF或HGF/SF同PKA激动剂（如霍乱毒素，双丁基环磷酸腺苷）或PKC激动剂（如TPA）一起添加到培养基中才能使MC分裂。此外特定的生长因子肽配对如bFGF与HGF/SF；bFGF与ET-1，在不添加任何其它因子的情况下也能很好地使MC体外增殖，但最好的协同配对是ET-1加HGF/SF。Halaban认为这种协同作用并非由于激活PKA和PKC途径中互补中间产物，而是上述每一个生长因子都刺激同一关键中间产物丝裂原激活的蛋白激酶2（MAPK2）和转录因子Ca++/cAMP应答元件结合蛋白（CREB）。它们在不同时相和不同水平活化MAPK，并通过MAPK级联反应使停滞在G1期的MC进入S期[2]。

　　mAPK级联反应是转导胞外增殖信号进入胞核的一条重要信号转导途径[4]。已发现MC对多个生长因子配体的协同激活信号主要是通过MAPK激酶的激酶（MAPKKK）/MAPK激酶（MAPKK/MEK）/MAPK（ERK）组成的一条共同通路来转导的[2，4]。经受体型酪氨酸激酶介导激活MAPK是外界信号进入细胞内的主要途径。当配体与膜受体结合后，激活受体胞浆面的酪氨酸蛋白激酶，催化受体自身酪氨酸残基磷酸化，已磷酸化的酪氨酸区域能与生长因子受体蛋白2（Grb2）序列中的Src原癌基因同源区2（SH2）结合，Grb2上的两上SH2再识别并结合鸟苷酸交换因子SOS1，SOS1结合ras蛋白，促进无活性型ras-GDP转变成活性型ras-GTP，在膜上形成“受体-Grb2-SOS1-ras”复合体。 ras-GTP征募raf-1到质膜上。raf-1的激活需 要其酪氨酸残基磷酸化，而ras无蛋白激酶活性。目前不十分清楚是否膜蛋白激酶参与激活raf-1[4]。有报道PKC参与raf-1的磷酸化。raf-1本身是一种蛋白激酶（MAPKKK），通过磷酸化激活MAPKK，MAPKK再磷酸化激活MAPK[17]。G蛋白偶联受体途径是激活MA

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