角朊细胞基因表达的转录调控

　　（一）POU结构域蛋白：POU蛋白可以单体形式与八聚体结合基序5’-ATGCAAAT-3’结合而调节基因转录。已定位于表皮的POU因子有Oct-11（Skn-1a/Epoc-1）和Oct-6，其中Skn-1a/Skn-1i仅表达于毛囊间表皮及毛皮质细胞[2，8]。功能分析表明POU结构域蛋白（Oct-1、Oct-2、Brn-4、SCIP、Skn-1a及Skn-1i）可抑制角朊细胞中hINV启动子的转录，连续截短hINV启动子5’末端后检测hINV启动子活性证实POU结构域结合位点并不是必需因素，POU蛋白的抑制作用可能是其通过与TATA盒附近的其他蛋白的间接相互作用所致。除对基础转录有抑制作用外，POU转录因子还可抑制TPA介导的hINV启动子活性。与SCIP共转染可使TPA刺激的hINV转启动子活性下降80%[24]。POU结构域因子还可抑制基底层角朊细胞中K5启动子的活性，而Skn-1a则可激活K10和SPRR2A启动子[2]，由此可见POU结构域蛋白作用的复杂性。最近有研究表明Skn-1a、Tst-1及Oct-1是表皮中表达的主要八聚体结合蛋白，经瞬时转染试验证实Skn-1a和Tst-1可通过与八聚体结合位点相结合而激活表皮特异性HPV-1A的E6启动子，这样就为HPV-1A基因表达与表皮分化间建立起一个分子联系（molecular link）[25]。

　　（二）C/EBP：C/EBP是一大类转录因子的总称，其特点是能结合CCAAT和病毒的增强子，常以同源二聚体及异源二聚体形式与DNA结合，并具有亮氨酸拉链（leucine zipper）结构域[2]。现对C/EBP在表皮中的表达知之甚少，仅有凝胶迁移率变动分析试验证实C/EBP家族成员可与INV启动子近侧调节区、HPV11启动子的上游调节区及BPV4长控制区的C/EBP应答元件相结合。C/EBP可激活INV启动子的转录并可介导依赖TPA的转录活性增强，C/EBP可与AP1、ets及AP2因子一起协同调节hINV近侧启动子的转录活性[15]。此外，C/EBP可与BPV-4长控制区中的负性调控元件结合，使病毒转录受到阻遏，若此应答元件缺失，此段长控制区的增强子活性可增高5倍[26]。

　　四、其他转录因子

　　除上述主要的两大类转录因子外，还有其他类型的转录因子参与角朊细胞基因表达的调控。K17基因的上游启动子中有γ干扰素激活的STAT因子的结合位点，被称为γ干扰素活化序列（GAS），在皮肤发生迟发型接触性过敏时，STAT-91可转位至角朊细胞核内与启动子中的GAS元件结合而激活K17的表达[8]。兔K3基因的5’上游序列中则有NFκB的结合位点（5’GGGCTTTCC-3’），瞬时转染实验表明NFκB基序在体外经诱变后可使兔K3启动子活性丧失20%[21]。此外，在增生过度的小鼠表皮中还可检出高水平的同源异型盒蛋白Hoxb-4、b-6、b-7及a-10[27]。

　　五、组合调控

　　转录因子间的相互协作（即组合调控）是保证角朊细胞基因的组织特异性表达的重要机制之一，因为在上述转录因子中，大部分属于遍在转录因子（ubiquitous transcription factor），如AP1、Sp1。在角朊细胞基因表达的调控中组合调控较为常见。

　　六、结束语

　　综上所述，每一个转录因子家族成员既可调节分化早期基因的表达，又可调节分化后期的基因表达，所以在某一分化时期，特定的转录因子可选择性地激活或抑制特定的基因的表达，这就是表皮各层在形态上逐渐发生变化的分子基础；再者，虽然大多数调节元件位于转录起始位点上游，但仍有少数调节元件，尤其是那些调节发育过程中基因表达的元件则可位于内含子中及转录终止位点；此外，在某些角朊细胞的基因表达过程中还涉及到组合调控。正是由于转录因子在角朊细胞基因表达调控中的重 要作用，我们可以预料今后会在表皮中鉴定出更多的转录因子，并逐步阐明其作用机理以及与信号转导途径的关系。

　　本文所用主要缩写：INV：套膜蛋白，TG：转谷氨酰胺酶，TPA：佛波酯，KDF-1：角朊细胞分化因子，EBS：ets因子结合位点

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