角朊细胞基因表达的转录调控

　　与此同时，AP1在表皮中的表达类型也受到研究者的重视，因为转录因子的分布是决定靶基因表达类型的重要因素。实验证实第一AP1家族成员均有各自特异的时间与空间表达类型，在人包皮表皮处，c-fos、Fra-1及c-jun表达于棘层和（或）颗粒层，而fosB、Fra-2、junD表及junB则可见于基底层和基底层上的细胞[13]。在小鼠中，junD和Fra-1表达于棘层而Fra-2和junB则可表达于颗粒层[14]，这种表达类型的差异提示不同的AP1因子可调节不同分化时期的角朊细胞的基因表达。此外，靶基因启动子内的AP1位点也可区分不同的AP1成员，如hINV基因中AP1位点可结合Fra-1、junB及junD[10]，丝聚合蛋白原基因AP1位点可被c-fos与c-jun以一种依赖于DNA结合位点的方式激活[7]，而HPV18的AP1位点则可结合junB和junD[12]。其他可能与基因表达类型有关的因素有A7P-1表达于胞浆抑或胞核及其活化是否需要共价修饰。

　　（二）AP2：AP2转录因子的DNA结合域位于其羧基末端并含有一个二聚化的结构域，其氨基末端富含脯氨酸，这一区段对于转录活化是必需的。AP2作用时以同源二聚体形式与富含GC的共有结合位点（5’-GN4GGG-3’）相结合[2]。AP2可作为hINV基因表达的转录活化蛋白，而在hINV启动子近侧调节区（PRR）的AP2位点则可抑制启动子的活性[15]。远侧启动子中的AP2样位点也是一种转录激活物，其可与角朊细胞分化因子（KDF-1）结合而促进hINV依赖分化的表达[16]。此外，在表达于非洲爪蟾表皮的63kD角蛋白基因、人K14基因、K5基因、TG1基因及BPAG1基因中已鉴定出功能性AP2位点[2，17，18]。与AP1不同，AP2位点均位于靶基因的上游调节区中。K14基因启动子中AP2位点的突变可导致转录活性丧失[2]，瞬时转染试验表明在距TG1基因转录起始位点约0.5kb处有3个AP2样应答元件，其中2个是功能性的[17]。因为AP2可表达于表皮细胞系，所以AP2还可能是表皮发育过程中基因转录的活化蛋白。

　　（三）Sp1：Sp1转录因子是一种含有锌指结构、序列特异性的DNA结合蛋白，含有A、B、C、D4个结构域。Sp1可与GC盒共有序列5’-GGGCGG-3’相结合，并可与其他转录因子一起参与基因表达的共同调控[2]。现已发现在几个表达于角朊细胞的基因中存在着功能性Sp1结合位点。在人3型转谷氨酰胺酶（TG3）基因中，Sp1可与相邻的 ets因子结合位点（EBS）协同作用，激活TG3启动子的表达[19]。在hINV基因中，Sp1位点则可与AP1-5协同作用而激活转录，这2个位点均于转录起始位点上游2kb的1个增强子元件中[20]。HPV16早期区基因可表达于复层上皮，其上游调节区也含有Sp1位点[2]。在兔K3基因中，其长约300bp的5’上游调节区可启动角朊细胞的转录，经电泳迁移率变动分析及紫外线交联分析发现此区域内Sp1样结合位点，若其发生突变，转染角朊细胞的启动子功能可丧失50%[21]。近来还发现Sp1可激活SPRR2A基因的表达[22]。与AP1、AP2一样，Sp1也是表皮基因转录的正性激活蛋白，其所作用的基因可编码不同类型的蛋白，如角质化包膜前体蛋白和角蛋白，这些基因在角朊细胞分化过程中的调控类型也有所不同。Sp1与Sp2、Sp3及Sp4同属一个家族，Sp3在依赖周期素激酶抑制剂p21的诱导的小鼠角朊细胞分化过程中起着重要作用，因为Sp3超表达（over expression）可促进分化过程中启动子的诱导性，若破坏富含GC的区域则可使转录因子结合活性、启动子活性及p21的诱导性急剧下降[23]。

　　（四）ets：ets因子包括20余种不同的蛋白，其特征是均具有ets结构域，即DNA结合域。ets蛋白作用时以单体形式存在，但往往可与其他转录因子协同作用。ets因子对基因表达的调控效应可能是激活也可能是抑制，这可能有两方面的原因：①ets蛋白可与结合于邻近顺式作用元件的非Sp1转录因子相互作用；②ets共有元件周围的DNA序列可影响ets结合DNA的能力[3]。已有资料显示在小鼠表皮中可检出ets-1和ets-2，而且在TG3、INV及SPRR2A基因启动子中均含有ets结合位点，其中INV启动子近侧调节区含有2个ets位点，即EBS-1和E BS-2。在SPRR2A、TG3启动子及hINV启动子EBS-1中ets可增强转录活性[15，19，22]。

　　三、抑制角朊细胞基因表达的转录因子

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