巨噬细胞集落刺激因子应用于抗白念珠菌感染的研究进展

　　由此得知，M-CSF是机体抗白念珠菌免疫应答过程中一种重要的调节物，可以促进效应细胞的增殖、分化与功能，为其应用于抗白念珠菌感染提供了有力的理论依据。对免疫功能低下的个体，M-CSF的抗真菌治疗价值更高。

　　M-CSF应用于抗白念珠菌感染的实验室研究进展

　　Cenci等[12]用大剂量M-CSF做预防性注射，观察小鼠对白念珠菌毒力株CA-6的抵抗力，发现M-CSF的使用显著增强了受感染小鼠抗菌能力，平均存活时间延长，肾菌落计数明显减少。

　　Vitt等[13]建立大鼠急慢性白念珠菌感染模型，以单独应用氟康唑治疗急慢性感染模型作为对照，以重组人巨噬细胞集落刺激因子（rhM-CSF)配合使用氟康唑进行治疗作为实验组。急性感染模型中，实验组大鼠尾静脉注入4倍LD50量白念珠菌芽生孢子，皮下注射rhM-CSF连续10日并配合一次性皮下注射氟康唑0.3mg/kg（低于氟康唑单独应用时的治疗浓度），结果平均存活时间从对照组的5日提高实验组至30日，存活率从32%提高到88%。单独应用rhM-CSF在急性感染模型治疗中失败，原因可能在于白念珠菌毒力过强，rhM-CSF激活的巨噬细胞保护机制尚未来得及发挥作用而致。在慢性感染模型中，实验组和对照组均先用氟康唑控制急性感染而造成慢性感染状态，实验组再行rhM-CSF连续10日量治疗，结果发现感染后15日及30日大鼠肾白念珠菌菌落形成单位约为对照组的十分之一。对慢性感染状态的研究更类似临床实际情况。实验中还发现，rhM-CSF应用时须用较大剂量，且在机体存在受感染器官的条件下才有保护作用。在预防性应用时，高剂量rhM-CSF疗效不佳，可能是因为其非特异性激活机体防御系统，导致巨噬细胞功能受抑或产生抑制性细胞因子如IL-4、IL-10[14]。而低剂量rhM-CSF却显示有一定疗效。关于rhM-CSF预防性应用的疗效问题还需进一步研究。

　　M-CSF治疗白念珠菌感染的临床应用前景

　　目前临床应用于深部真菌感染的治疗药物主要有抗生素类、咪唑类、氟胞嘧啶、中草药类等。这些药物对免疫功能低下患者的严重白念珠菌感染仍不能有效控制，且有毒副作用。如两性霉素B对于造血系统、循环系统、肝脏、肾脏的毒性均较大，咪唑类也影响肝功能，新开发的伊曲康唑和氟康唑对肝酶代谢也有影响。近10年来国内外学者研究并发现M-CSF与其它抗真菌药物联合应用能有效控制真菌感染。国外M-CSF已应用到临床Ⅰ/Ⅱ期[15]，国内尚未应用于临床。

　　M-CSF的抗真菌临床应用研究

　　Nemunaitis等[15]对应用rhM-CSF配合两性霉素B治疗BMT后深部真菌感染的患者进行长期跟踪调查。此项研究中M-CSF的应用已达临床Ⅰ/Ⅱ期。经多因素分析表明，rhM-CSF治疗组患者的存活率高于未经rhM-CSF治疗的对照组5倍余，分别为27%和5%。其中对于Karnofsky积分＞20%且只感染白念珠菌的患者，rhM-CSF治疗组两年存活率达50%，对照组仅15%。有个别患者同时应用rhM-CSF及两性霉素B后能达到真菌被清除的状态。此外，接受BMT的患者及肿瘤转移的患者应用rhM-CSF治疗深部真菌感染时患者耐受性好，除与剂量相关的血小板减少这一副作用外，未见其它明显副作用[16]。临床及动物实验结果还表明，M-CSF的抗真菌效果明显优于GM-CSF，而G-CSF则无抗真菌作用[17]。

　　M-CSF的抗真菌临床应用前景

　　两性霉素B、氟康唑等抗真菌药物仍继续应用于临床，但细胞因子特别是M-CSF，因其能有效促进单核巨噬细胞的分化成熟及功能，发挥抗真菌作用，且副作用小，故在应用于临床抗真菌感染方面具有广阔的前景。同时因白念珠菌在免疫机能低下的个体毒力较强，而M-CSF诱导细胞增 殖分化需要一个过程，单独应用M-CSF往往来不及发挥作用，须配合化学药物应用，一方面能提高疗效，另一方面可减少化学药物的剂量而减轻药物副作用。

　　目前国内M-CSF尚未应用于临床真菌感染的治疗，进一步的临床研究工作，包括进行随机化控制动物模型实验及临床的应用研究是十分必要的。

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