银屑病的分子遗传学进展

　　在日本群体中有人注意到HLA-A2-B46-DR8-DQ6单倍型与关节型银屑病之间有密切关系。HLA-A*0207的频率在关节型银屑病中显著性升高，而关节型银屑病的感染因子首选链球菌，在关节型银屑病患者有M-蛋白的高滴度抗体，机体发动的针对自身抗原（与链球菌抗原有交叉）的异常免疫反应可能在关节型银屑病发病中起作用，HLA-A*0207也许是控制对微生物免疫反应的一个基因[10]。

　　三、其他的银屑病易感基因的搜寻 

　　尽管HLA-Ⅰ、Ⅱ基因座上的等位基因与银屑病的联系已被发现，但此联系的遗传机制仍不清楚。由于银屑病的外显率很低（＞10%），甚至在带有与银屑病最密切的相关基因的个体也很低，所以其它的环境因素和（或）遗传因子一定参与了致病过程[11]。与HLA无关的一个或多个基因决定了银屑病的易感性且只有几个（除HLA外）导致银屑病，其他的可能起调节严重程度的作用[1]。近年来微卫星标志被广泛应用到银屑病的基因的基因搜寻与定位中。微卫星DNA即短的串联重复DNA（STR）具有高度多态性，在同一物种中不同基因型差异很大，其突变率很低，呈孟德尔共显性方式遗传。Tomfohrde等利用多态性STR对8个多发性银屑病家系进行全基因组扫描连锁分析，发现在染色体17q远端区域有一位点D17S784与银屑病易感性有关。与其连锁最突出的家族中此位点最大的两点的Lod score值为5.33。21个家族成员有此易感性单倍型，其中21例为银屑病患者，估计外显率为95%（P＜0.0001）。在表现连锁的家族中未发现与Cw6的联系，在不与其连锁的4个家族中Cw6与银屑病易感性之间具有相关性[12]。1995年Botta等对三代均有发病的10个意大利家系用3个微卫星标记D17S802、D17S784、D17S928进行连锁分析，未发现染色体17q上有与银屑病易感性相关的基因，他认为这表明银屑病有遗传异质性，位于17q的相关基因只出现在小部分家系中，需要寻找其它的候选基因区域[13]。这与Nair和Matthews两个小组的研究结果一致，但后者发现17q远端D17S836-D17S784-D17S928形成的基因族比D17S784对银屑病的易感更有意义，而后者可能仅是一个参与基因[2]。1996年Matthews等在银屑病家系中的染色体4q上找到一个与银屑病易感性有关的基因位点D4S1535。目前此两种候选基因D17S784、D4S1535已被收入OMIMdatabase(online mendelian Inheritance in Man)，分别称为PSORS2和PSORS3基因[1]。

　　最近Barder及其研究人员用102个双亲子女三连对法用8个微卫星标记在患者的染色体6p21区寻找连锁不平衡基因，发现有两个等位基因D6S273和HLA-C同时在传递中与银屑病发生连锁不平衡。他们推断在HLA-C的1-2cM区域的一个或多个基因与35%的家族聚集性银屑病有关[14]。David认为银屑病发病受男性性别的影响。他用位于17q、4q、6q上的11个多态性微卫星标记进行基因分型发现有受累父亲的先证者多于受累母亲的先证者，同时发现6p上的D6S291与银屑病紧密相关，Lod score为4.63。未找到与17q,4q连锁的证据[15]。

　　有文献报道HLA-Cw6与青少年银屑病发病有密切关系，但不清楚是其本身还是与其有紧密连锁的其它基因在起作用。TNF-α是银屑病一个重要致病性中介因子，其基因位于HLA-B和DR之间。Hohler等人对TNF-α启动子基因多态性与银屑病的联系作了研究。38%少年发病的高加索人该启动子的-238位点有一变异（P＜0.0001）正常人中只有2%。其纯合子频率显著升高 ，说明TNF-238启动子多态性与银屑病的发病有密切关系，它与HLA-B57有着强的连锁不平衡，与Cw6的连锁较弱，由此作用认为启动子变异是与少年发病相关的单倍型Cw6-B57-TNF238和2-DR7的一部分，它本身或与其有连锁不平衡的基因致银

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