在肝星型细胞上的表达 在肝组织损伤过程中，肝星型细胞(hepatic stellate cell, HSC)从静止型向激活型转变，并成为肝组织损伤修复过程中细胞外基质的主要来源. Saile et al［5］对体外体内的FSC激活后的转归研究发现，静止的FSC无凋亡现象，但随着时间的延长，凋亡现象逐渐增加，过度型8%+5%，激活型18%+8%，同时伴有Fas/FasL表达的增加. FSC的凋亡可以被Fas阻断型抗体完全阻断，而给以Fas激活型抗体则95%的FSC呈现凋亡现象. 据此，Eischen et al［15］认为，肝组织损伤修复后激活的FSC转归可能有以下两个方面：①通过Fas/FasL途径凋亡，②转回静止状态. 前者可能是清除激活过量FSC的一个主要方式.
3.3 在枯否细胞和肝窦内皮细胞上的表达 Muschen et al［7］在内毒素刺激的小鼠原代培养枯否细胞，肝窦内皮细胞和肝实质细胞上发现，内毒素刺激后，枯否细胞和肝窦内皮细胞上FasL分子表达增加，并可见可溶性Fas的分泌，而肝实质细胞上仅见Fas分子表达的增加，未见Fas分子表达的改变，这提示枯否细胞和肝窦内皮细胞是Fas分子介导肝实质细胞凋亡的主要调节者，即枯否细胞和肝窦内皮细胞表达FasL的强度部分决定肝实质细胞凋亡及损伤的程度. 其生物学意义可能还包括清除肝内激活的过多的淋巴细胞，促进其凋亡，避免对肝细胞的过度损伤. 而血清可溶性Fas分子升高的意义可能在于阻断FasL的生物学作用，避免过度的肝细胞凋亡的发生.
3.4 在肝内浸润淋巴细胞上的表达 FasL主要表达在激活的NK及T淋巴细胞上，以旁分泌机制介导周围细胞的细胞毒活性，或以自分泌机制启动激活诱导的细胞凋亡(activation-induced cell death, AICD)而“自杀”. RT-PCR检测小鼠新鲜分离的肝内NK细胞显示，肝内未受抗原刺激的NK细胞具有结构性表达FasL的功能，能杀死转染Fas的淋巴细胞，而对Fas表达阴性的间质细胞无作用，在给以可溶性Fas分子的Fc片段可以阻断这种杀伤［15］. 人静息的NK细胞并不表达FasL,但被刺激和诱导(如IL-2诱导)后可以表达，并特异性地杀伤表达Fas的细胞，血清IL-2浓度的升高是细胞免疫激活的标志，这提示炎症时肝内NK细胞的激活可以杀伤表达Fas的肝实质细胞，参与肝细胞损伤的调节.
4 肝细胞Fas分子表达的干预与调节
由于Fas分子系统在肝细胞上表达的广泛性与复杂性，参与肝细胞凋亡的调控，在肝细胞功能稳态的调节中具有重要意义，因此，调节肝细胞Fas分子的表达及其信号传递就具有及其重要的意义.
4.1 诱导Fas分子的表达，促进肝细胞的凋亡 细胞凋亡是宿主清除病毒感染细胞的有效抗病毒机制，可以被CTL所触发，也可以被炎性细胞因子或病毒裂解细胞的产物所诱导. 某些病毒如Bcl-2同源病毒E1B19K编码的病毒蛋白可以抑制Fas分子凋亡信号传递的效应酶——胱冬酶的激活而抑制病毒感染细胞的凋亡，使病毒感染细胞不能被清除而导致病毒感染的慢性化. Bertin et al［16］发现，马疱疹病毒Ⅱ型(EHV-2)和软疣病毒MC-159编码的E-8蛋白和MC-159蛋白是含有死亡效应序列的抗凋亡蛋白，可与FADD结合而抑制Fas介导的凋亡信号的传递，导致感染病毒细胞 的凋亡抑制，造成病毒感染的持续与慢性化. HBV和HCV感染的慢性化是否与病毒诱导的抗凋亡蛋白的产生有关目前尚无报道，但诱导病毒感染细胞的Fas分子的表达显然有助于病毒感染细胞的清除与肝纤维化的逆转.
不可修复的细胞凋亡与肿瘤的发生与发展有关. Kubo et al［17］对35例肝癌标本进行DNA末端标记及Fas/FasL免疫组化的检测发现，肝癌组织肝细胞凋亡明显较周围正常肝组织为少，Fas/FasL在癌组织的表达也明显低于癌周组织(P＜0.0001)，这提示促进肝癌细胞Fas/FasL表达有助于肝癌的治疗. 业已证明Fas分子在细胞上的表达可以被细胞因子所调节. Zhou et al［18］发现，人周围血T细胞对Fas介导的凋亡信号不敏感，但给以IL-2 10kU/L处理后，T细胞即恢复对Fas敏感的表型，提示IL-2可以上调Fas分子的表达，促进Fas介导的凋亡信号的传递.
4.2 抑制Fas分子的表达，阻断凋亡信号的传递 肝移植失败的主要机制是由CTL介导的免疫排斥，目前认为Fas分子介导的细胞凋亡是肝移植排斥反应中CTL主要的细胞毒机制［19］. 因此，抑制肝
上一页 [1] [2] [3] 下一页
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 基础医学论文 >> 正文