sside, SNP)能直接杀伤培养中的人类胚胎皮层神经元。炎症条件下，脑内的胶质细胞可以表达诱生型一氧化氮合酶(inducible NOS, iNOS)，产生大量NO，导致神经元坏死或凋亡。一般情况下，持续与低水平的NO或过氧亚硝酸盐接触引起神经元凋亡，而短暂与高水平的NO或过氧亚硝酸盐接触则引起神经元坏死。
此外目前的研究结果也证实，前列腺素E2(PGE2)直接与海马神经元接触引起了神经元凋亡性死亡［20］。一些神经递质如多巴胺(DA)，谷氨酸盐(glutamate, Glu)等可使某些神经元细胞凋亡。Glu是Mi激活后产生的一类神经毒物质，它是一种兴奋性氨基酸(EAA)。目前认为，神经细胞的缺血缺氧、退行性病变、变性、炎性损伤等都可能与EAA的神经毒性有关。Yamada和Hatanaka报道［21］，在20 d胎大鼠海马神经元培养中，Glu与神经元接触15 min，可引起海马神经元显著退化。
3 神经元凋亡的基因调控
PCD是受遗传基因调控的，在调控PCD的过程中常有新基因表达，合成新的蛋白。在调控的信号中有的是起正调节作用，也有的是起负调节作用。不同的细胞由不同的基因诱导PCD。这些基因有：ced-3/ced-4、nedd2、TRPM-2、Fas(Apo-1)、c-fos、c-jun、c-myc、野生型p53等。抑制PCD的基因有：ced-9、bcl-2、突变型p53等［22］。此外，IL-1β转化酶家族是一些新发现的细胞“死亡蛋白”，与ced3、nedd2具有高度同源性，在炎症因子诱导的神经元PCD中起重要作用。
IL-1β转化酶(IL-1 beta-converting enzyme, ICE)是存在于许多哺乳动物细胞内的一种蛋白酶，是近年来研究较多的“死亡蛋白”之一。人类ICE最初是在单核细胞中发现的一种半胱氨酸蛋白酶，可使非活性的前体IL-1β(相对分子质量为33 000)在116位天冬氨酸和117位丙氨酸之间酶解为具有活性的相对分子质量为17 000的IL-1β细胞因子。ICE与线虫细胞死亡基因ced-3有高度同源性［23］。Kumar等先克隆出鼠nedd-2基因，长3.7 kb,其基因编码的蛋白可促进鼠细胞的凋亡，LinWang以nedd-2为模板通过PCR扩增制备探针从人胎脑cDNA文库筛选出人nedd-2基因，其编码的氨基酸序列和ICE/ced-3顺序同源。转染小鼠ICE基因或ced-3基因，使其过度表达均可引起小鼠纤维母细胞出现凋亡。另外，在发生凋亡的细胞中可见成熟的IL-1 β分泌增多。这一结果提示，ICE/ced-3基因可能是决定细胞死亡基因之一［24］。目前认为ICE在由Fas、TNF及一些炎症因子等诱导的细胞凋亡中起重要作用。ICE是Fas、TNF及炎症因子介导的主要通路，其研究的重要性可想而知。AD患者神经细胞退行性改变有ICE参与。由于细胞死亡基因ced-3与nedd-2和ICE为同种物质，是引起细胞凋亡的重要酶，多种因素均可激活该基因，ICE产生可在细胞内产生一种细胞死亡蛋白，而ced-3、nedd-2和ICE为同种物质，是引起细胞凋亡的重要酶，多种因素均可激活该基因，ICE产生的IL-1β对神经细胞起直接或间接毒性作用，导致神经元凋亡。证明ICE表达促进神经细胞凋亡，而对ICE表达的调节，寻找一些抑制ICE活性的药物，对一些凋亡过多的疾病如AD及Parkinson病有重要的治疗潜力。
4 抗炎药物抑制神经元凋亡的可能性
20世纪的神经科学已获飞速发展，但造成神经元死亡的原因尚未明了，以致许多全球性致死性神经疾病一直缺乏有效的防治手段。AD发病的炎症学说启发人们用抗炎药物减缓或阻止AD发病。它不同于近10多年惯用的两种治疗方法，即基于 胆碱学说的各种AchE抑制剂如他克林(tacrine)、新斯的明等和以吡烷酮醋胺为代表的促智药(nootropic drugs)，被用来试图改善大脑皮层的代谢能力，进而减轻痴呆程度［25］。上述治疗方法并不能减缓皮层神经元的急剧损毁，因而无消除病变的根本原因。人们转而思索用抗炎疗法来抑制神经元死亡。这个设想已被临床试验所证实，有人在用非甾体类抗炎药物(NSAID)吲哚美辛(indomethacin, IM)治疗AD的一项有安慰剂对照的双盲试验中发现，接受100～150 mg/kg IM治疗的患者，其认知功能的改善明显优于安慰剂对照组［26,27］，然而尚需要更大规模的临床试验及进一步研究，以筛选出选择性调节免疫炎症反应和抑制神经元死亡的新药。
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