HbeAg阴性乙型肝炎病毒感染机理的研究进展

　　A1896变异与HBeAg血清学状态的关系，并不是绝对的直接相关关系。在一部分感染A1896变异株的感染者中，应用酶免疫法可以检测到HBeAg；同时也发现个别慢性乙肝病人中，其感染的毒株虽由G1896突变为A1896，HBeAg血清学结果依然呈阳性（待发表结果）。其原因可能是，UAG作为终止密码，其将翻译过程终止的能力在三个终止密码中是最低的，即经常被读通。虽然前C第28位氨基酸突变为终止密码，翻译HBeAg前体的过程仍有限度地进行，因此A1896变异对HBeAg形成的影响在某种程度上来讲也是相对的。

　　A1896突变株在东亚及地中海国家很常见，但在美国和法国却极少；目前业已明确A1896变异株的出现具有基因型依赖性，即A～C型常见，D型很少。其原因可归结于nt1858C或T的区别：在D型中nt1858位为C，在前基因组mRNA中与nt1896位G形成较稳定的碱基配对；而在其他基因中nt1858位为T，与nt1896位的G组成的碱基对不甚稳定。因此1896G→A的突变增加前基因组包装信号二级结构的稳定性，有利于病毒的包装和复制[14]。但问题是，为什么总是发生nt1896G→A的突变呢？nt1858T→C的突变可有同样的效能。在前基因组mRNA逆转录出第一链时，需要HBV自身编码的逆转录酶参与。对于逆转录酶来讲，rG:dT的误配是一各很稳定的碱基配对，因此在HBV复制过程中，存在着很高频率的G→A突变；考虑到肝细胞内[dTTP]/[dCTP]相对浓度的波动以及nt1896~1899连续4个G，可以理解nt1896G→A何以那么常见[15]。

　　A1896变异同样使得HBV复制效率和核心蛋白表达水平增加。HBV复制效率提高的原因，除了A1896变异增加前基因组mRNA包装信号二级结构的稳定性外，HBeAg前体对HBV正确包装的影响得以抑制也是原因之一。A1896变异株导致HBV核心蛋白表达增加的原因，与BCP变异并不一样。HBV为A1896突变毒株时，虽然HBeAg前体的翻译过程提前终止，但以前CmRNA为模板的翻译过程并没有终止，而是从下游的ATG（第30密码子）重新起始，翻译产物似HBV核心蛋白，因此可以检测到核心蛋白水平增加。可以造成HBeAg阴性HBV感染的变异株增色使得HBV的核心蛋白水平增加，这是一种巧合或是具有更深层的意义，目前尚不清楚。

　　3 翻译后水平

　　HBeAg前体在核糖体内从前CmRNA上翻译出时，携带着29个氨基酸的信号肽，进入内质网内并经特异性的信号肽酶切割，同时将羧基端的数个氨基酸残基切除，方能成为可分泌性的HBeAg[16]。如果HBV dNA 一级结构中的变异影响到翻译后处理过程，将导致HBeAg前体在胞浆中蓄积，而循环中无或仅有较低水平17Kd的HBeAg出现。nt1863C→T的变异导致前C第17位密码子由缬氨酸到苯丙氨基酸的突变是常见的原因[17]。体外实验已经证实前C第17位氨基酸的变异导致HBeAg前体的内质网中积累，但在培养上清中同样检测到HBeAg，只是水平较低（郭亚兵，待发表结果）。至此，三各变异株，分别从HBV前CmRNA的转录、HBeAg前体的翻译以及前体的翻译处理三个水平上造成HBeAg阴性HBV感染；有趣的是，三种变异对可分泌性HBeAg形成的影响都不是绝对的。对于HBeAg前体的羧基端，是否也存在影响到HBeAg前体处理过程的变异，目前尚不清楚。

　　有作者在肾功能衰竭同时感染HBV的患者中发现，HBV核心基因部分缺失的变异株，缺失序列负责编码HBeAg抗原决定簇（HBel）[18]，推测分泌性的HBeAg抗原性将大大降低，所以应用常规多克隆抗体法（酶免疫法）检不出血清HBeAg。缺失变异株的出现可能是由于细胞毒性淋巴细胞对靶表位的特异性清除造成的。核心基因缺失变异株可能并不常见。

　　总之，对于HBeAg阴性HBV感染形成的原因，虽然从病毒 变异的角度已有几种解释，但绝对没有完全了解其复杂机理；HBeAg的形成过程包括前CmRNA的转录及其详细的调控机制、HBeAg前体的翻译及翻译后的处理过程以及HBeAg的结构和抗原特性均比较明确，但其对HBV本身和宿主的意义至今未有深入了解。所以，HBeAg阴性的HBV感染这种特殊的感染类型仍需要更详尽的探讨。

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